Spätes Surfactant nach einem Rekrutierungsmanöver bei Neugeborenen mit extrem niedrigem Gestationsalter – LATE-REC-SURF-Studie (LateRecSurf)

Begründung und Plausibilität der Studie. Trotz der jüngsten Fortschritte in der perinatalen Versorgung stellt die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) immer noch eine der verheerendsten Erkrankungen bei Frühgeborenen mit langfristigen Folgen für die Lungenfunktion und die neurologischen Entwicklungsergebnisse dar. Betroffene Säuglinge haben ein hohes Risiko für Zerebralparese und geringere kognitive und sprachliche Fähigkeiten. Darüber hinaus besteht bei Kindern mit BPD in der Vorgeschichte ein höheres Risiko für die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie (PH) und einer Herzfunktionsstörung. Trotz über 50-jähriger Bemühungen, die zu erheblichen Verbesserungen in der Versorgung von Frühgeborenen geführt haben, einschließlich vorgeburtlicher Glukokortikoidbehandlung, exogener Tensidverabreichung, sanfterer Beatmungstechniken, vernünftiger Verwendung von Flüssigkeiten, Prävention von Infektionen und verbesserter Ernährung, ist die Inzidenz von BPD geblieben im Wesentlichen unverändert. BPD ist eine komplexe Erkrankung mit einer multifaktoriellen Pathogenese. Zu den Hauptursachen zählen Sauerstofftoxizität, beatmungsbedingte Lungenschäden, Entzündungen und ein Stillstand der Lungengefäßentwicklung. Mehrere Tiermodelle und die Untersuchung von Autopsieproben von Säuglingen mit BPD haben einen Stillstand der Gefäßentwicklung und eine Vereinfachung der distalen Lungenarchitektur als Folge einer Frühgeburt und der damit verbundenen Lungenverletzung bestätigt. Tatsächlich kann die Alveolarseptierung in Tiermodellen erhalten bleiben, indem die Auswirkungen von Faktoren, die zur BPD-Pathogenese beitragen, einschließlich Entzündungen, Sauerstoff und mechanischer Beatmung (MV), verringert werden. MV ist zweifellos einer der wichtigsten Fortschritte in der Neugeborenenversorgung. Selbst im Zeitalter der nichtinvasiven Atemunterstützung bleibt MV eine tragende Säule der Therapie bei extrem Frühgeborenen. Unter den Überlebenden wurden fast 95 % der Frühgeborenen irgendwann während ihres Krankenhausaufenthalts invasiv beatmet. Dennoch stellt MV einen der Hauptrisikofaktoren für BPD dar. Zu den Patientendeterminanten von VILI gehören vorbestehende Lungenverletzungen, Lungenentzündungen und Surfactant-Anomalien. Frühgeborene neigen aufgrund der anatomischen und funktionellen Unreife des Atmungssystems zur Entwicklung einer Lungenatelektase. Darüber hinaus ist bei diesen Säuglingen die Widerstandsfähigkeit des Lungengewebes aufgrund eines Mangels an folgenden Stoffen geringer: reife Kollagen- und Elastinelemente, Tenside und Antioxidantien in der Lunge. Daher kommt es bei Frühgeborenen häufiger zu biophysikalischen und biochemischen Lungenschädigungen, wenn sie einer Belastung wie mechanischer Beatmung ausgesetzt sind. Zusammenfassend führt VILI zu einer Entzündungskaskade, die Signalwege stört, die an der Lungenentwicklung und -reparatur beteiligt sind, und zur Entwicklung von BPD beiträgt. Daher besteht die beste Strategie zur Vorbeugung von VILI darin, wenn möglich auf mechanische Beatmung zu verzichten. Barotrauma, Volutrauma, Atelektrauma und Biotrauma sind die wichtigsten Beatmungsdeterminanten von VILI. Eine schwere Lungenentzündung kann zu einem systemischen Entzündungsreaktionssyndrom und einer Funktionsstörung mehrerer Organe führen. Dieser pathologische Prozess kann mit einer Sepsis bei Neugeborenen verwechselt werden, was dazu führt, dass diese Patienten unnötigen Antibiotika ausgesetzt werden, was tatsächlich das respiratorische Mikrobiom verändern und paradoxerweise ihre Lungenschädigung verschlimmern kann. Beatmungsinduzierte Lungenverletzungen (VILI) stellen eine allgegenwärtige Gefahr für Patienten mit Atemversagen dar, auch bei erwachsenen Patienten. MV kann irreparable und schließlich tödliche weitere Schäden für die bereits geschädigte Lunge bedeuten. Lungenverletzungen gehen unweigerlich mit Veränderungen der mechanischen Eigenschaften der Lunge selbst einher. Es gibt eine Vielzahl mikroskaliger Strukturen, die zur Bestimmung der Lungencompliance beitragen und bei einer akuten Lungenverletzung verändert werden können. Die schwersten mechanischen Folgen einer akuten Lungenschädigung treten auf, wenn ödematöses Material aus dem Gefäßsystem die Epithelbarriere durchbricht und sich in den Lufträumen ansammelt. Möglicherweise stört das ödematöse Material die Funktion des Lungensurfactants in den belüfteten Regionen, was durch die Plasmaproteine ​​durch ihre Konkurrenz an der Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche mit dem Surfactant leicht bewerkstelligt wird. Die daraus resultierende Erhöhung der Oberflächenspannung kann die Compliance und damit den zur Beatmung der Lunge erforderlichen Druck drastisch reduzieren. Eine erhöhte Oberflächenspannung kann auch verhindern, dass der Inspirationsdruck die Wände von Alveolen und Atemwegen, die sich am Ende der Exspiration zusammengefügt haben, auseinanderdrückt (Atelektase) oder dass sich Flüssigkeitspfropfen gebildet haben, die kleine Atemwege verstopfen. Lungenregionen, die von der Beatmung isoliert sind, werden derekrutiert. Somit kann MV den Stoffwechsel und die Funktion von Tensiden beeinträchtigen, was zu einer Verschlechterung der Atemwegserkrankung und der Notwendigkeit einer aggressiven Beatmung führt, was wiederum zu einer Zunahme der Lungenschädigung führt. Allein die Anwendung mechanischer Beatmung verändert die Expression von Tensiden und Wachstumsfaktoren. Darüber hinaus sind Episoden mit erhöhtem Bedarf an Beatmungsunterstützung mit einer gestörten Surfactant-Funktion verbunden, die hauptsächlich auf einen niedrigen Surfactant-Protein-B-Wert (SP-B) zurückzuführen ist. Lungensurfactant ist eine komplexe Mischung aus Phospholipiden und Proteinen, die die Oberflächenspannung an der Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche der Alveole verringert und so deren Kollaps beim Ausatmen verhindert. Surfactant wird von Alveolarepithelzellen vom Typ II, auch Pneumozyten genannt, synthetisiert und abgesondert, die beim Menschen zwischen der 24. und 34. Schwangerschaftswoche differenzieren. Es besteht aus 70 bis 80 % Phospholipiden, etwa 10 % Protein und 10 % neutralen Lipiden, hauptsächlich Cholesterin. Tenside erhöhen den Oberflächendruck und senken gleichzeitig die Oberflächenspannung. Ein hoher Oberflächendruck verhindert eine Verringerung der Alveolaroberfläche, während eine niedrige Oberflächenspannung die Lunge stabilisiert, indem sie den Druckgradienten über die Alveolarauskleidungsschicht verringert. Lungensurfactant wird synthetisiert, zusammengesetzt, transportiert und in die Alveole abgesondert, wo es abgebaut wird. Anschließend wird es in einem hochkomplexen und regulierten Mechanismus recycelt. Dieser Prozess verläuft bei Neugeborenen (insbesondere bei Frühgeborenen) langsamer als bei Erwachsenen oder Menschen mit Lungenschäden. Kürzlich untersuchten zwei randomisierte kontrollierte Studien die Wirkung einer späten Surfactant-Gabe bei Frühgeborenen mit schwerer Atemnot, die eine längere invasive Beatmung erforderten. Sie konnten keine Verringerung der BPD-Inzidenz im Alter von 36 Wochen nach der Menstruation (PMA) bei Säuglingen nachweisen, die mit spätem Surfactant behandelt wurden, zeigten jedoch einige Verbesserungen bei den langfristigen Ergebnissen (weniger Rehospitalisierungen wegen Lungenproblemen und weniger Einsatz von häuslicher Atemunterstützung im Vergleich zur ersten Woche). Lebensjahr) (9-10). Darüber hinaus zeigte die 2-Jahres-Nachbeobachtung in der Studie von Hascoet et al. ein statistisch signifikant besseres Wachstum bei den Patienten der Behandlungsgruppe im Vergleich zu denen der Kontrollgruppe. Dennoch waren beide Studien darauf ausgelegt, eine Verbesserung der kurzfristigen Ergebnisse wie am Tag der ersten erfolgreichen Extubation oder der BPD-Rate zu zeigen, aber weder in der ersten noch in der ersten Studie erzielten sie die erhofften Ergebnisse. Tatsächlich waren die oben genannten Studien nicht schlüssig, aber ermutigend, da sie das Ziel, für das sie konzipiert waren, nicht nachweisen konnten, aber dennoch einige gute Ergebnisse im Hinblick auf die langfristigen Ergebnisse zeigten (respiratorische Morbidität im Alter von einem Jahr und Wachstum im Alter von zwei Jahren). Alter). Neben den ineffektiven Ergebnissen gibt es einige Unterschiede im Studiendesign zwischen den beiden Studien, die die Schlussfolgerung beider Studien schwächen. In der Studie von Hascoet et al. wurde am 14. Lebenstag eine Einzeldosis von 200 mg/kg Poractant alfa verabreicht. In der TOLSURF-Studie wurden Patienten im Alter zwischen 7 und 14 Lebenstagen randomisiert und erhielten bis zu 5 Dosen Calfactant im Zusammenhang mit der iNO-Therapie. In keinem der beiden Versuche ging dem Tensid ein Rekrutierungsmanöver voraus. In Tiermodellen verbesserte die Lungenrekrutierung vor der Tensidverabreichung den Gasaustausch und die Lungenfunktion aufgrund einer homogeneren Tensidverteilung. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Optimierung des endexspiratorischen Lungenvolumens vor der Verabreichung von Surfactant die Erfolgsrate einer späten Behandlung mit Surfactant verbessern könnte.

Sicherheit. Basierend auf der verfügbaren Literatur zum Rekrutierungsmanöver und zur Verabreichung von Curosurf bei Frühgeborenen ist es vernünftig, von der Behandlung eine Verbesserung der Atemwegserkrankungen und folglich eine frühere Extubation der behandelten Säuglinge zu erwarten, was zu mehreren positiven Auswirkungen auf die Atemwege führen würde und neurologische Ergebnisse mittel- und langfristig. Gleichzeitig besteht das mit dem Eingriff verbundene Risiko im Auftreten der häufigsten Nebenwirkungen des Eingriffs und des Arzneimittels bei dieser Untergruppe von Frühgeborenen (ELGANS am 10. Lebenstag): hämodynamisch signifikanter PDA, der eine pharmakologische Behandlung erfordert, oder Pneumothorax das erfordert eine Thoraxdrainage. Da es sich bei beiden um häufige pathologische Erkrankungen bei Frühgeborenen handelt, stehen auf Neugeborenen-Intensivstationen sichere Behandlungen zur Verfügung. Die Sicherheit wird während des Behandlungszeitraums täglich bewertet. Eine zusätzliche Sicherheitsbewertung wird bei der Entlassung und beim letzten Studienbesuch (Nachuntersuchung) durchgeführt.

Überwachung. Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem aktuell genehmigten Protokoll, ICH GCP, relevanten Vorschriften und Standardarbeitsanweisungen durchgeführt. Die Beauftragten des Sponsors werden alle Aspekte der Studie sorgfältig im Hinblick auf ICH GCPs und SOPs im Hinblick auf die Einhaltung geltender behördlicher Vorschriften überwachen. Der Prüfer ist dafür verantwortlich, alle Studienaufzeichnungen, einschließlich eCRFs, Quelldokumente usw., zur Überprüfung und Inspektion durch den klinischen Monitor bereitzustellen. eCRF wird regelmäßig überwacht und die Quelle anhand der entsprechenden Quellendokumentation (z. B. Büro- und klinische Laborunterlagen) für jedes Subjekt überprüft. Klinische Monitore bewerten regelmäßig den Fortschritt der Studie, einschließlich der Überprüfung geeigneter Einverständniserklärungsverfahren, der Überprüfung der Arzneimittelverantwortung und der Vorbereitungsverfahren für Studienmedikamente, der Einhaltung von Dosierungsverfahren, der Einhaltung des Protokolls durch den Prüfer, der Führung von Aufzeichnungen und Berichten sowie der Überprüfung von Quelldokumente auf Richtigkeit, Vollständigkeit und Lesbarkeit sowie Überprüfung der Studienregulierungsdokumente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Studienvereinbarung, Studienversicherung. Darüber hinaus werden die Überwachungsaktivitäten auch von einer externen, vom Sponsor unabhängigen Gesellschaft durchgeführt. Darüber hinaus überprüft der Monitor die ausgefüllte eCRF- und Studiendokumentation auf Richtigkeit und Vollständigkeit sowie auf die Einhaltung des Protokolls. Der Monitor stellt sicher, dass die im eCRF erfassten Daten vollständig von den Quelldokumenten unterstützt werden.

Ende der Studie. Diese Studie endet, wenn der letzte randomisierte Patient im Alter von einem Jahr zum letzten Nachuntersuchungsbesuch besucht wird.

Randomisierung. Kleinkinder werden nach der Minimierungsmethode im Verhältnis 1:1 einer der beiden Gruppen zugeteilt. Nach Screening-Verfahren werden geeignete Säuglinge nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Behandlungsgruppen zugeordnet. Die Randomisierung erfolgt mittels zufälliger Zuordnung, die durch Computercode generiert wird. Die Randomisierung wird in permutierten ungleichen Blöcken durchgeführt. Die zufällige Zuordnungssequenz wird mit dem Modul ralloc.ado in Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas) generiert. Die Verschleierung erfolgt durch geschlossene Umschläge.

Statistiken. Es wurde keine formelle Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt, da es sich um eine Pilotstudie handelt. Bei der Überprüfung unserer bisherigen Aufzeichnungen gehen wir davon aus, dass es im Studienzeitraum 20 bis 25 Patienten geben wird, die die Zulassungskriterien erfüllen. Aus diesem Grund haben wir uns entschieden, 10 Patienten in jede Gruppe zu rekrutieren. Klinische Merkmale von Säuglingen werden anhand von Mittelwerten und Standardabweichung, Medianwert und -bereich oder Rate und Prozentsatz beschrieben. Die univariate statistische Analyse wird unter Verwendung des Student-T-Tests für parametrische kontinuierliche Variablen, des Wilcoxon-Rangsummentests für nichtparametrische kontinuierliche Variablen und des exakten Fisher-Tests für kategoriale Variablen durchgeführt. Ein p <0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.