Surfactante tardio após manobra de recrutamento em recém-nascidos de idade gestacional extremamente baixa - Estudo LATE-REC-SURF (LateRecSurf)

Justificativa e plausibilidade do estudo. Despite the recent advances in perinatal care, bronchopulmonary dysplasia (BPD) still represents one of the most devastating conditions in premature infants with longstanding consequences on pulmonary function and neurodevelopmental outcomes. Affected infants have a high risk of cerebral palsy and lower cognitive and language skills. Moreover, children with a history of BPD are at a higher risk for developing pulmonary hypertension (PH) and cardiac dysfunction. Despite over 50 years of efforts that have resulted in significant improvements in the care of premature infants, including antenatal glucocorticoid treatment, exogenous surfactant administration, gentler ventilation techniques, judicious use of fluids, prevention of infections and improved nutrition, the incidence of BPD has remained essencialmente inalterado. BPD is a complex condition that has a multifactorial pathogenesis. Key contributors include oxygen toxicity, ventilator-induced lung injury, inflammation and an arrest of lung vascular development. Multiple animal models and examination of autopsy samples of infants with BPD have confirmed an arrest of vascular development and a simplification of the distal lung architecture as a result of preterm birth and associated lung injury. Indeed, alveolar septation can be preserved in animal models by decreasing the effects of contributors to BPD pathogenesis, including inflammation, oxygen and mechanical ventilation (MV). MV is undoubtedly one of the key advances in neonatal care. Even in this era of noninvasive respiratory support, MV remains a mainstay of therapy in the extremely preterm population. Among survivors, almost 95% of preterm infants were invasively ventilated at some point during their hospital stay. No entanto, a VM representa um dos principais fatores de risco para DBP. The patient determinants of VILI include preexisting lung injury, lung inflammation and surfactant abnormalities. Bebês prematuros são propensos a desenvolver atelectasia pulmonar devido à imaturidade anatômica e funcional do sistema respiratório. Further, these infants have lower lung tissue resilience due to deficiency of the following: mature collagen and elastin elements, surfactant and anti-oxidants in their lungs. Therefore, premature infants have a higher incidence of biophysical and biochemical lung injury when subjected to an insult such as mechanical ventilation. In summary, VILI results in an inflammatory cascade that disrupts signaling pathways involved in lung development and repair and contributes to the development of BPD. Portanto, a melhor estratégia para prevenir VILI é evitar a ventilação mecânica, se possível. Barotrauma, volutrauma, atelectrauma e biotrauma são os principais determinantes ventilatórios de VILI. A inflamação pulmonar grave pode resultar em síndrome de resposta inflamatória sistêmica e disfunção de múltiplos órgãos. This pathological process can be mistaken for neonatal sepsis resulting in exposure of these patients to unnecessary antibiotics, which in fact may alter the respiratory microbiome and paradoxically worsen their lung injury. A lesão pulmonar induzida pelo ventilador (ILPI) representa um perigo sempre presente para pacientes com insuficiência respiratória, mesmo em pacientes adultos. A VM pode significar danos irreparáveis ​​e eventualmente fatais para o pulmão já lesionado. A lesão pulmonar é invariavelmente acompanhada de alterações nas propriedades mecânicas do próprio pulmão. There are a variety of microscale structures that contribute to the determination of lung compliance, and that can become altered in acute lung injury. The most severe mechanical consequences of acute lung injury occur when edematous material arising from the vasculature breaches the epithelial barrier and accumulates in the airspaces. Potentially the edematous material interferes with the functioning of pulmonary surfactant in the aerated regions, which is readily accomplished by the plasma proteins via their competition at the air-liquid interface with surfactant. A elevação resultante na tensão superficial pode reduzir drasticamente a complacência e, portanto, a pressão necessária para ventilar o pulmão. Elevated surface tension can also prevent inspiratory pressures from prying apart the walls of alveoli and airways that have come into apposition at the end of expiration (atelectasis) or from eliminating plugs of fluid that have formed to occlude small airways. As regiões pulmonares isoladas da ventilação são desrecrutadas. Thus, MV can interfere with surfactant metabolism and function leading to a worse respiratory condition and the need of aggressive ventilation which in turn increases lung injury. A aplicação isolada de ventilação mecânica altera a expressão do surfactante e do fator de crescimento. Moreover, episodes of increased requirement for ventilatory support are associated with dysfunctional surfactant, which is primarily due to low surfactant protein B (SP-B). Pulmonary surfactant is a complex mixture of phospholipids and proteins that reduce surface tension at the air-liquid interface of the alveolus, thus preventing its collapse during end-exhalation. Surfactant is synthesized and secreted by Type II alveolar epithelial cells, also called pneumocytes, which differentiate between 24 and 34 weeks of gestation in the human. É composto por 70% a 80% de fosfolipídios, aproximadamente 10% de proteínas e 10% de lipídios neutros, principalmente colesterol. O surfactante aumenta a pressão superficial enquanto reduz a tensão superficial. A alta pressão superficial resiste a uma diminuição na área da superfície alveolar, enquanto a baixa tensão superficial estabiliza o pulmão diminuindo o gradiente de pressão através da camada de revestimento alveolar. O surfactante pulmonar é sintetizado, montado, transportado e secretado no alvéolo onde é degradado. Em seguida, é reciclado em um mecanismo altamente complexo e regulado. Esse processo é mais lento em recém-nascidos (especialmente os prematuros) do que em adultos ou com lesão pulmonar. Recentemente, dois ensaios clínicos randomizados avaliaram o efeito da administração tardia de surfactante em prematuros com dificuldade respiratória grave que requeriam ventilação invasiva prolongada. Eles falharam em demonstrar uma redução na incidência de DBP em 36 semanas de idade pós-menstrual (PMA) entre lactentes tratados com surfactante tardio, mas mostraram algumas melhorias nos resultados de longo prazo (menos reinternação por problemas pulmonares e menos uso de suporte respiratório domiciliar durante o primeiro ano de vida) (9-10). Além disso, no estudo de Hascoet et al, o acompanhamento de 2 anos mostrou um melhor crescimento estatisticamente significativo entre os pacientes do grupo de tratamento em comparação com os do grupo controle. No entanto, ambos os estudos foram desenhados para mostrar uma melhora nos resultados de curto prazo como o dia da primeira extubação bem-sucedida ou a taxa de DBP, mas nem no primeiro estudo nem no anterior alcançaram os resultados esperados. Com efeito, os ensaios acima referidos foram inconclusivos mas encorajadores, pois não conseguiram demonstrar o objetivo para o qual foram concebidos, mas ainda assim mostraram alguns bons resultados em termos de resultados a longo prazo (morbidade respiratória com um ano de idade e crescimento aos dois anos de idade idade). Além dos resultados ineficazes, existem algumas diferenças no desenho do estudo entre os dois ensaios que enfraquecem a conclusão de ambos os ensaios. No estudo de Hascoet et al, uma dose única de 200mg/kg de poractant alfa foi administrada aos 14 dias de vida. No estudo TOLSURF, os pacientes foram randomizados entre 7 e 14 dias de vida e receberam até 5 doses de calfactante associado à terapia com iNO. Em nenhum dos dois ensaios o surfactante foi precedido por uma manobra de recrutamento. Em modelos animais, o recrutamento pulmonar antes da administração do surfactante melhorou a troca gasosa e a função pulmonar devido a uma distribuição mais homogênea do surfactante. Nossa hipótese é que otimizar o volume pulmonar expiratório final antes da administração do surfactante pode melhorar a taxa de sucesso de um tratamento tardio com surfactante.

Segurança. Com base na literatura disponível sobre a manobra de recrutamento e administração do Curosurf em prematuros, é razoável esperar do tratamento uma melhora nas condições respiratórias e consequentemente uma extubação mais precoce dos lactentes tratados, o que levaria a várias consequências benéficas na respiração e desfechos neurológicos a médio e longo prazo. Ao mesmo tempo, o risco associado ao procedimento é a ocorrência dos efeitos colaterais mais comuns do procedimento e da droga neste subconjunto de recém-nascidos prematuros (ELGANS aos 10 dias de vida): PCA hemodinamicamente significativa que requer tratamento farmacológico ou pneumotórax que requer drenagem torácica. Por serem ambas condições patológicas comuns em prematuros, existem tratamentos seguros disponíveis em unidades de terapia intensiva neonatal. A segurança será avaliada diariamente durante o período de tratamento. Uma avaliação de segurança adicional será realizada na alta e na visita final do estudo (visita de acompanhamento).

Monitoring. O estudo será conduzido de acordo com o protocolo aprovado atual, ICH GCP, regulamentos relevantes e procedimentos operacionais padrão. Os representantes do Patrocinador monitorarão cuidadosamente todos os aspectos do estudo com relação aos GCPs e SOPs do ICH para conformidade com os regulamentos governamentais aplicáveis. O investigador é responsável por fornecer todos os registros do estudo, incluindo eCRFs, documentos de origem, etc., para revisão e inspeção pelo monitor clínico. O eCRF será monitorado periodicamente e a origem verificada em relação à documentação de origem correspondente (por exemplo, registros de escritório e laboratório clínico) para cada indivíduo. Os monitores clínicos avaliarão periodicamente o progresso do estudo, incluindo a verificação dos procedimentos apropriados do formulário de consentimento, revisão da responsabilidade do medicamento e procedimentos de preparação do medicamento do estudo, adesão aos procedimentos de dosagem, adesão do investigador ao protocolo, manutenção de registros e relatórios, revisão de documentos de origem para precisão, integridade e legibilidade, e revisão dos documentos regulamentares do estudo, incluindo, entre outros: acordo do estudo, seguro do estudo. Além disso, as atividades de monitoramento também serão conduzidas por uma sociedade externa, independente do patrocinador. Além disso, o monitor deve revisar a eCRF preenchida e a documentação do estudo quanto à precisão e integridade e conformidade com o protocolo. O monitor garantirá que os dados capturados no eCRF sejam totalmente suportados pelos documentos de origem.

Fim do estudo. Este estudo terminará quando o último paciente randomizado for visitado com um ano de idade para a última consulta de acompanhamento.

Randomização. Os lactentes serão alocados em um dos dois grupos na proporção 1:1 de acordo com o método de minimização. Após os procedimentos de triagem, os bebês elegíveis serão designados aleatoriamente para um dos dois grupos de tratamento. A randomização será realizada usando alocação aleatória gerada por código de computador. A randomização será realizada em blocos desiguais permutados. A sequência de alocação aleatória será gerada usando o módulo ralloc.ado no Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas). A ocultação será realizada por envelopes fechados.

Estatisticas. Nenhum cálculo formal do tamanho da amostra foi realizado porque este é um estudo piloto. Revendo nossos registros anteriores, estimamos que haverá um número de 20 a 25 pacientes com os critérios de elegibilidade no período do estudo. Portanto, optamos por recrutar 10 pacientes em cada grupo. As características clínicas dos bebês serão descritas usando valores médios e desvio padrão, valor mediano e variação, ou taxa e porcentagem. A análise estatística univariada será realizada por meio do teste "t" de Student para variáveis ​​contínuas paramétricas, teste de Wilcoxon rank-sum para variáveis ​​contínuas não paramétricas e teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas. Um p < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.