Surfactante tardío después de una maniobra de reclutamiento en recién nacidos de edad gestacional extremadamente baja - Ensayo LATE-REC-SURF (LateRecSurf)

Justificación y plausibilidad del estudio. A pesar de los avances recientes en la atención perinatal, la displasia broncopulmonar (DBP) sigue representando una de las afecciones más devastadoras en los bebés prematuros con consecuencias duraderas en la función pulmonar y los resultados del desarrollo neurológico. Los bebés afectados tienen un alto riesgo de parálisis cerebral y habilidades cognitivas y de lenguaje más bajas. Además, los niños con antecedentes de DBP tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar (HP) y disfunción cardíaca. A pesar de más de 50 años de esfuerzos que han resultado en mejoras significativas en el cuidado de los bebés prematuros, incluido el tratamiento prenatal con glucocorticoides, la administración de surfactante exógeno, técnicas de ventilación más suaves, uso juicioso de líquidos, prevención de infecciones y mejor nutrición, la incidencia de DBP se ha mantenido. esencialmente sin cambios. La DBP es una condición compleja que tiene una patogénesis multifactorial. Los contribuyentes clave incluyen la toxicidad del oxígeno, la lesión pulmonar inducida por el ventilador, la inflamación y la detención del desarrollo vascular pulmonar. Múltiples modelos animales y el examen de muestras de autopsias de bebés con BPD han confirmado una detención del desarrollo vascular y una simplificación de la arquitectura pulmonar distal como resultado del parto prematuro y la lesión pulmonar asociada. De hecho, la tabicación alveolar se puede preservar en modelos animales al disminuir los efectos de los contribuyentes a la patogénesis de la DBP, incluida la inflamación, el oxígeno y la ventilación mecánica (VM). La VM es, sin duda, uno de los avances clave en la atención neonatal. Incluso en esta era de soporte respiratorio no invasivo, la VM sigue siendo un pilar de la terapia en la población extremadamente prematura. Entre los sobrevivientes, casi el 95 % de los bebés prematuros recibieron ventilación invasiva en algún momento durante su estadía en el hospital. Sin embargo, la MV representa uno de los principales factores de riesgo para el TLP. Los determinantes del paciente de VILI incluyen lesión pulmonar preexistente, inflamación pulmonar y anomalías del surfactante. Los bebés prematuros son propensos a desarrollar atelectasia pulmonar debido a la inmadurez anatómica y funcional del sistema respiratorio. Además, estos bebés tienen menor resiliencia del tejido pulmonar debido a la deficiencia de lo siguiente: elementos de elastina y colágeno maduros, surfactante y antioxidantes en sus pulmones. Por lo tanto, los bebés prematuros tienen una mayor incidencia de lesión pulmonar biofísica y bioquímica cuando se les somete a una agresión como la ventilación mecánica. En resumen, VILI da como resultado una cascada inflamatoria que interrumpe las vías de señalización involucradas en el desarrollo y la reparación de los pulmones y contribuye al desarrollo de la displasia broncopulmonar. Por lo tanto, la mejor estrategia para prevenir VILI es evitar la ventilación mecánica si es posible. El barotrauma, el volutrauma, el atelectrauma y el biotrauma son los principales determinantes del ventilador de VILI. La inflamación pulmonar grave puede provocar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la disfunción multiorgánica. Este proceso patológico puede ser confundido con sepsis neonatal resultando en la exposición de estos pacientes a antibióticos innecesarios, que de hecho pueden alterar el microbioma respiratorio y paradójicamente empeorar su lesión pulmonar. La lesión pulmonar inducida por ventilador (VILI) representa un peligro siempre presente para los pacientes con insuficiencia respiratoria, incluso en pacientes adultos. La MV puede significar un daño adicional irreparable y eventualmente fatal para el pulmón ya lesionado. La lesión pulmonar se acompaña invariablemente de alteraciones en las propiedades mecánicas del propio pulmón. Hay una variedad de estructuras a microescala que contribuyen a la determinación de la distensibilidad pulmonar y que pueden alterarse en una lesión pulmonar aguda. Las consecuencias mecánicas más graves de la lesión pulmonar aguda ocurren cuando el material edematoso que surge de la vasculatura rompe la barrera epitelial y se acumula en los espacios aéreos. Potencialmente, el material edematoso interfiere con el funcionamiento del surfactante pulmonar en las regiones aireadas, lo que las proteínas plasmáticas logran fácilmente a través de su competencia en la interfase aire-líquido con el surfactante. La elevación resultante de la tensión superficial puede reducir drásticamente la distensibilidad y, por tanto, la presión necesaria para ventilar el pulmón. La tensión superficial elevada también puede evitar que las presiones inspiratorias rompan las paredes de los alvéolos y las vías respiratorias que se han puesto en aposición al final de la espiración (atelectasia) o que eliminen los tapones de líquido que se han formado para ocluir las vías respiratorias pequeñas. Las regiones pulmonares que están aisladas de la ventilación se eliminan. Por lo tanto, la VM puede interferir con el metabolismo y la función del surfactante, lo que conduce a una peor condición respiratoria y a la necesidad de una ventilación agresiva que, a su vez, aumenta la lesión pulmonar. La aplicación de ventilación mecánica sola altera la expresión del factor de crecimiento y del surfactante. Además, los episodios de mayor requerimiento de soporte ventilatorio están asociados con el surfactante disfuncional, que se debe principalmente a la baja proteína B del surfactante (SP-B). El surfactante pulmonar es una mezcla compleja de fosfolípidos y proteínas que reducen la tensión superficial en la interfaz aire-líquido del alvéolo, evitando así su colapso al final de la exhalación. El surfactante es sintetizado y secretado por células epiteliales alveolares de tipo II, también llamadas neumocitos, que diferencian entre las semanas 24 y 34 de gestación en el ser humano. Se compone de un 70% a un 80% de fosfolípidos, aproximadamente un 10% de proteínas y un 10% de lípidos neutros, principalmente colesterol. El surfactante aumenta la presión superficial mientras reduce la tensión superficial. La presión superficial alta resiste una disminución en el área de la superficie alveolar, mientras que la tensión superficial baja estabiliza el pulmón al disminuir el gradiente de presión a través de la capa de revestimiento alveolar. El surfactante pulmonar se sintetiza, ensambla, transporta y secreta en el alvéolo donde se degrada. Luego se recicla en un mecanismo altamente complejo y regulado. Este proceso es más lento en los recién nacidos (especialmente en los prematuros) que en los adultos o aquellos con lesión pulmonar. Recientemente, dos ensayos controlados aleatorios evaluaron el efecto de la administración tardía de surfactante en recién nacidos prematuros con dificultad respiratoria grave que requerían ventilación invasiva prolongada. No lograron demostrar una reducción en la incidencia de BPD a las 36 semanas de edad posmenstrual (PMA) entre los bebés tratados con surfactante tardío, pero mostraron algunas mejoras en los resultados a largo plazo (menos rehospitalización por problemas pulmonares y menos uso de soporte respiratorio en el hogar durante el primer año de vida) (9-10). Además, en el estudio de Hascoet et al, el seguimiento de 2 años mostró un mejor crecimiento estadísticamente significativo entre los pacientes del grupo de tratamiento en comparación con los del grupo de control. Sin embargo, ambos estudios fueron diseñados para mostrar una mejora en los resultados a corto plazo como el día de la primera extubación exitosa o la tasa de DBP, pero ni en el primer estudio ni en el anterior lograron los resultados esperados. De hecho, los ensayos mencionados anteriormente no fueron concluyentes pero fueron alentadores, ya que no lograron demostrar el objetivo para el que fueron diseñados, pero aun así mostraron algunos buenos resultados en términos de resultados a largo plazo (morbilidad respiratoria al año de edad y crecimiento a los dos años de edad). edad). Además de los resultados ineficaces, existen algunas diferencias en el diseño del estudio entre los dos ensayos que debilitan la conclusión de ambos ensayos. En el estudio de Hascoet et al, se administró una dosis única de 200 mg/kg de poractant alfa a los 14 días de vida. En el estudio TOLSURF, los pacientes fueron aleatorizados entre los 7 y los 14 días de vida y recibieron hasta 5 dosis de calfactant asociado a la terapia con ONi. En ninguno de los dos ensayos, el surfactante fue precedido por una maniobra de reclutamiento. En modelos animales, el reclutamiento pulmonar antes de la administración de surfactante mejoró el intercambio de gases y la función pulmonar debido a una distribución de surfactante más homogénea. Presumimos que optimizar el volumen pulmonar al final de la espiración antes de la administración de surfactante puede mejorar la tasa de éxito de un tratamiento tardío con surfactante.

Seguridad. En base a la literatura disponible sobre la maniobra de reclutamiento y la administración de Curosurf en prematuros, es razonable esperar del tratamiento una mejoría de las condiciones respiratorias y consecuentemente una extubación más temprana de los lactantes tratados, lo que traería varias consecuencias beneficiosas sobre las vías respiratorias. y resultados neurológicos a medio y largo plazo. Al mismo tiempo, el riesgo asociado al procedimiento es la ocurrencia de los efectos secundarios más comunes del procedimiento y del fármaco en este subgrupo de recién nacidos prematuros (ELGANS a los 10 días de vida): CAP hemodinámicamente significativo que requiere tratamiento farmacológico o neumotórax que requiere drenaje torácico. Dado que ambas son condiciones patológicas comunes en los bebés prematuros, existen tratamientos seguros disponibles en las unidades de cuidados intensivos neonatales. La seguridad se evaluará diariamente durante el período de tratamiento. Se realizará una evaluación de seguridad adicional al alta y en la visita final del estudio (visita de seguimiento).

Supervisión. El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con el protocolo aprobado actual, ICH GCP, las reglamentaciones pertinentes y los procedimientos operativos estándar. Las personas designadas por el patrocinador supervisarán cuidadosamente todos los aspectos del estudio con respecto a los GCP y SOP de ICH para cumplir con las reglamentaciones gubernamentales aplicables. El investigador es responsable de proporcionar todos los registros del estudio, incluidos los eCRF, los documentos fuente, etc., para que el monitor clínico los revise e inspeccione. El eCRF se controlará periódicamente y la fuente se verificará con la documentación de origen correspondiente (p. ej., registros de laboratorio clínico y de consultorio) para cada sujeto. Los monitores clínicos evaluarán periódicamente el progreso del estudio, incluida la verificación de los procedimientos apropiados del formulario de consentimiento, la revisión de la contabilidad del fármaco y los procedimientos de preparación del fármaco del estudio, el cumplimiento de los procedimientos de dosificación, el cumplimiento del protocolo por parte del investigador, el mantenimiento de registros e informes, la revisión de documentos de origen para la precisión, integridad y legibilidad, y revisión de los documentos reglamentarios del estudio, incluidos, entre otros: acuerdo de estudio, seguro de estudio. Además, las actividades de seguimiento también serán realizadas por una sociedad externa, independiente del patrocinador. Además, el monitor deberá revisar el eCRF completo y la documentación del estudio para verificar su exactitud e integridad, y el cumplimiento del protocolo. El monitor se asegurará de que los datos capturados en el eCRF estén totalmente respaldados por los documentos fuente.

Fin del estudio. Este estudio finalizará cuando el último paciente aleatorizado sea visitado al año de edad para la última visita de seguimiento.

Aleatorización. Los infantes serán asignados a uno de los dos grupos en la proporción 1:1 según el método de minimización. Siguiendo los procedimientos de selección, los bebés elegibles serán asignados al azar a uno de los dos grupos de tratamiento. La aleatorización se realizará utilizando una asignación aleatoria generada por un código informático. La aleatorización se realizará en bloques desiguales permutados. La secuencia de asignación aleatoria se generará utilizando el módulo ralloc.ado en Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas). El ocultamiento se realizará mediante sobres cerrados.

Estadísticas. No se realizó ningún cálculo formal del tamaño de la muestra porque se trata de un estudio piloto. Al revisar nuestros registros anteriores, estimamos que habrá entre 20 y 25 pacientes que cumplan los criterios de elegibilidad en el período de estudio. Por lo tanto, optamos por reclutar 10 pacientes en cada grupo. Las características clínicas de los bebés se describirán utilizando valores medios y desviación estándar, valor mediano y rango, o tasa y porcentaje. El análisis estadístico univariado se realizará utilizando la prueba "t" de Student para variables continuas paramétricas, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para variables continuas no paramétricas y la prueba exacta de Fisher para variables categóricas. Una p < 0,05 se considerará estadísticamente significativa.