Późny środek powierzchniowo czynny po manewrze rekrutacyjnym u noworodków w skrajnie niskim wieku ciążowym — próba LATE-REC-SURF (LateRecSurf)

Uzasadnienie i wiarygodność badania. Pomimo niedawnych postępów w opiece okołoporodowej, dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD) nadal stanowi jedno z najbardziej wyniszczających schorzeń u wcześniaków z długotrwałymi konsekwencjami dla funkcji płuc i wyników neurorozwojowych. Niemowlęta dotknięte chorobą mają wysokie ryzyko porażenia mózgowego i niższych umiejętności poznawczych i językowych. Ponadto dzieci z BPD w wywiadzie są bardziej narażone na rozwój nadciśnienia płucnego (PH) i dysfunkcji serca. Pomimo ponad 50 lat wysiłków, które zaowocowały znaczną poprawą opieki nad wcześniakami, w tym przedporodowej terapii glikokortykosteroidami, podawaniem egzogennych środków powierzchniowo czynnych, łagodniejszymi technikami wentylacji, rozważnym stosowaniem płynów, zapobieganiem infekcjom i poprawą odżywiania, częstość występowania BPD pozostaje zasadniczo bez zmian. BPD to złożony stan, którego patogeneza jest wieloczynnikowa. Kluczowe czynniki to toksyczność tlenu, uszkodzenie płuc wywołane respiratorem, stan zapalny i zatrzymanie rozwoju naczyń płucnych. Wiele modeli zwierzęcych i badania próbek pobranych z autopsji niemowląt z BPD potwierdziły zatrzymanie rozwoju naczyń i uproszczenie dystalnej architektury płuc w wyniku przedwczesnego porodu i związanego z nim uszkodzenia płuc. Rzeczywiście, przegrodę pęcherzykową można zachować w modelach zwierzęcych, zmniejszając wpływ czynników przyczyniających się do patogenezy BPD, w tym zapalenia, tlenu i wentylacji mechanicznej (MV). MV jest niewątpliwie jednym z kluczowych postępów w opiece nad noworodkiem. Nawet w erze nieinwazyjnego wspomagania oddychania, MV pozostaje podstawą terapii w populacji skrajnie wcześniaków. Wśród dzieci, które przeżyły, prawie 95% wcześniaków było wentylowanych inwazyjnie w pewnym momencie pobytu w szpitalu. Niemniej jednak MV stanowi jeden z głównych czynników ryzyka BPD. Czynniki determinujące VILI u pacjenta obejmują istniejące wcześniej uszkodzenie płuc, zapalenie płuc i nieprawidłowości dotyczące surfaktantów. Wcześniaki są podatne na rozwój niedodmy płuc z powodu niedojrzałości anatomicznej i czynnościowej układu oddechowego. Ponadto niemowlęta te mają niższą sprężystość tkanki płucnej z powodu niedoboru: dojrzałych elementów kolagenu i elastyny, środka powierzchniowo czynnego i przeciwutleniaczy w płucach. Dlatego u wcześniaków występuje większa częstość występowania biofizycznego i biochemicznego uszkodzenia płuc w przypadku urazu, takiego jak wentylacja mechaniczna. Podsumowując, VILI powoduje kaskadę zapalną, która zakłóca szlaki sygnałowe zaangażowane w rozwój i naprawę płuc i przyczynia się do rozwoju BPD. Dlatego najlepszą strategią zapobiegania VILI jest unikanie wentylacji mechanicznej, jeśli to możliwe. Barotrauma, wolutrauma, niedodma i biotrauma są głównymi wyznacznikami VILI związanymi z respiratorem. Ciężkie zapalenie płuc może skutkować zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i dysfunkcją wielonarządową. Ten patologiczny proces można pomylić z posocznicą noworodków, co skutkuje narażeniem tych pacjentów na niepotrzebne antybiotyki, które w rzeczywistości mogą zmienić mikrobiom oddechowy i paradoksalnie pogorszyć uszkodzenie płuc. Uszkodzenie płuc wywołane respiratorem (VILI) stanowi stale obecne zagrożenie dla pacjentów z niewydolnością oddechową, nawet u pacjentów dorosłych. MV może oznaczać nieodwracalne i ostatecznie śmiertelne dalsze uszkodzenie już uszkodzonego płuca. Uszkodzeniu płuc niezmiennie towarzyszą zmiany właściwości mechanicznych samego płuca. Istnieje wiele struktur w mikroskali, które przyczyniają się do określenia podatności płuc i które mogą ulec zmianie w ostrym uszkodzeniu płuc. Najpoważniejsze mechaniczne konsekwencje ostrego uszkodzenia płuc występują, gdy materiał obrzękowy powstający z układu naczyniowego przekracza barierę nabłonkową i gromadzi się w przestrzeniach powietrznych. Potencjalnie obrzęknięty materiał zakłóca działanie płucnego środka powierzchniowo czynnego w napowietrzonych obszarach, co jest łatwo osiągane przez białka osocza poprzez ich współzawodnictwo na granicy faz powietrze-ciecz ze środkiem powierzchniowo czynnym. Wynikający z tego wzrost napięcia powierzchniowego może radykalnie zmniejszyć podatność, a tym samym ciśnienie wymagane do wentylacji płuc. Podwyższone napięcie powierzchniowe może również zapobiegać rozrywaniu przez ciśnienie wdechowe ścian pęcherzyków płucnych i dróg oddechowych, które zetknęły się pod koniec wydechu (niedodma) lub eliminowaniu korków płynowych, które utworzyły się w celu zablokowania małych dróg oddechowych. Obszary płuc, które są odizolowane od wentylacji, są zwalniane. W związku z tym MV może zakłócać metabolizm i funkcjonowanie środka powierzchniowo czynnego, prowadząc do pogorszenia stanu układu oddechowego i konieczności agresywnej wentylacji, co z kolei zwiększa uszkodzenie płuc. Zastosowanie samej wentylacji mechanicznej zmienia ekspresję środka powierzchniowo czynnego i czynnika wzrostu. Ponadto epizody zwiększonego zapotrzebowania na wspomaganie wentylacji są związane z dysfunkcją środka powierzchniowo czynnego, co wynika przede wszystkim z niskiego poziomu białka powierzchniowo czynnego B (SP-B). Płucny środek powierzchniowo czynny jest złożoną mieszaniną fosfolipidów i białek, które zmniejszają napięcie powierzchniowe na granicy faz powietrze-ciecz zębodołu, zapobiegając w ten sposób jego zapadaniu się podczas końcowego wydechu. Surfaktant jest syntetyzowany i wydzielany przez komórki nabłonka pęcherzyków płucnych typu II, zwane także pneumocytami, które różnicują się między 24 a 34 tygodniem ciąży u człowieka. Składa się z 70% do 80% fosfolipidów, około 10% białka i 10% obojętnych lipidów, głównie cholesterolu. Środek powierzchniowo czynny zwiększa ciśnienie powierzchniowe, jednocześnie obniżając napięcie powierzchniowe. Wysokie ciśnienie powierzchniowe przeciwdziała zmniejszaniu się powierzchni pęcherzyków płucnych, podczas gdy niskie napięcie powierzchniowe stabilizuje płuca, zmniejszając gradient ciśnienia w warstwie wyściółki pęcherzyków płucnych. Płucny środek powierzchniowo czynny jest syntetyzowany, składany, transportowany i wydzielany do pęcherzyków płucnych, gdzie ulega rozkładowi. Następnie jest poddawany recyklingowi w bardzo złożonym i regulowanym mechanizmie. Proces ten jest wolniejszy u noworodków (zwłaszcza urodzonych przedwcześnie) niż u dorosłych lub osób z uszkodzeniem płuc. Ostatnio w dwóch kontrolowanych badaniach z randomizacją oceniano wpływ późnego podania środka powierzchniowo czynnego u wcześniaków z ciężką niewydolnością oddechową, które wymagały przedłużonej wentylacji inwazyjnej. Nie udało im się wykazać zmniejszenia częstości występowania BPD w 36 tygodniu wieku pomiesiączkowego (PMA) wśród niemowląt leczonych późnym środkiem powierzchniowo czynnym, ale wykazali pewną poprawę w długoterminowych wynikach (mniej ponownych hospitalizacji z powodu problemów z płucami i mniejsze stosowanie domowego wspomagania oddychania w porównaniu z pierwszym roku życia) (9-10). Co więcej, w badaniu Hascoet i wsp. 2-letnia obserwacja wykazała statystycznie istotny lepszy wzrost wśród pacjentów z grupy leczonej w porównaniu z grupą kontrolną. Mimo to oba badania miały na celu wykazanie poprawy wyników krótkoterminowych, takich jak dzień pierwszej udanej ekstubacji czy odsetek BPD, ale ani w pierwszym badaniu, ani w pierwszym nie osiągnięto oczekiwanych rezultatów. Rzeczywiście, wyżej wymienione badania były niejednoznaczne, ale zachęcające, ponieważ nie wykazały celu, dla którego zostały zaprojektowane, ale nadal wykazały pewne dobre wyniki pod względem wyników długoterminowych (zachorowalność układu oddechowego w wieku jednego roku i wzrost w wieku dwóch lat wiek). Oprócz nieskutecznych wyników istnieją pewne różnice w projekcie badania między dwoma badaniami, które osłabiają wnioski z obu badań. W badaniu Hascoet i wsp. pojedynczą dawkę 200 mg/kg poraktynu alfa podano w 14. dniu życia. W badaniu TOLSURF pacjenci byli randomizowani między 7 a 14 dniem życia i otrzymywali do 5 dawek kalfaktantu związanych z terapią iNO. W żadnej z dwóch prób środek powierzchniowo czynny nie był poprzedzony manewrem rekrutacyjnym. W modelach zwierzęcych rekrutacja płuc przed podaniem środka powierzchniowo czynnego poprawiła wymianę gazową i czynność płuc dzięki bardziej jednorodnemu rozkładowi środka powierzchniowo czynnego. Postawiliśmy hipotezę, że optymalizacja końcowo-wydechowej objętości płuc przed podaniem środka powierzchniowo czynnego może poprawić wskaźnik powodzenia późnego leczenia środkiem powierzchniowo czynnym.

Bezpieczeństwo. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa dotyczącego manewru rekrutacyjnego i podawania Curosurf u wcześniaków można zasadnie oczekiwać poprawy warunków oddechowych, a co za tym idzie wcześniejszej ekstubacji leczonych niemowląt, co prowadziłoby do kilku korzystnych skutków dla układu oddechowego i neurologicznych wyników w perspektywie średnio- i długoterminowej. Jednocześnie ryzykiem związanym z zabiegiem jest wystąpienie najczęstszych działań niepożądanych zabiegu i leku w tej podgrupie wcześniaków (ELGANS w 10. dobie życia): istotnego hemodynamicznie PDA wymagającego leczenia farmakologicznego lub odmy opłucnowej który wymaga drenażu klatki piersiowej. Ponieważ oba są częstymi stanami patologicznymi u wcześniaków, dostępne są bezpieczne metody leczenia na oddziałach intensywnej terapii noworodków. Bezpieczeństwo będzie oceniane codziennie w okresie leczenia. Dodatkowa ocena bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona przy wypisie i podczas ostatniej wizyty studyjnej (wizyty kontrolnej).

Monitorowanie. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z aktualnie zatwierdzonym protokołem, ICH GCP, odpowiednimi przepisami i standardowymi procedurami operacyjnymi. Osoby wyznaczone przez Sponsora będą uważnie monitorować wszystkie aspekty badania w odniesieniu do GCP ICH i SOP pod kątem zgodności z obowiązującymi przepisami rządowymi. Badacz jest odpowiedzialny za dostarczenie wszystkich zapisów badań, w tym eCRF, dokumentów źródłowych itp., do przeglądu i kontroli przez monitora klinicznego. eCRF będzie okresowo monitorowany i weryfikowany pod kątem źródła w odniesieniu do odpowiedniej dokumentacji źródłowej (np. dokumentacji biura i laboratorium klinicznego) dla każdego pacjenta. Monitorujący klinicznie będą okresowo oceniać postęp badania, w tym weryfikację odpowiednich procedur formularza zgody, przegląd odpowiedzialności leku i procedur przygotowania leku badanego, przestrzeganie procedur dawkowania, przestrzeganie protokołu przez badacza, prowadzenie zapisów i raportów, przegląd dokumenty źródłowe pod kątem dokładności, kompletności i czytelności oraz przegląd dokumentów regulujących studia, w tym między innymi: umowa o studia, ubezpieczenie studiów. Ponadto działania monitoringowe będą prowadzone również przez niezależne od sponsora stowarzyszenie zewnętrzne. Ponadto monitor dokonuje przeglądu wypełnionych eCRF i bada dokumentację pod kątem dokładności i kompletności oraz zgodności z protokołem. Monitor zapewni, że dane przechwycone w eCRF są w pełni poparte dokumentami źródłowymi.

Koniec badania. To badanie zakończy się, gdy ostatni zrandomizowany pacjent zostanie odwiedzony w wieku jednego roku podczas ostatniej wizyty kontrolnej.

Randomizacja. Niemowlęta zostaną przydzielone do jednej z dwóch grup w stosunku 1:1 zgodnie z metodą minimalizacji. Po przeprowadzeniu procedur przesiewowych kwalifikujące się niemowlęta zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch grup terapeutycznych. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu losowej alokacji generowanej przez kod komputerowy. Randomizacja zostanie przeprowadzona w permutowanych nierównych blokach. Losowa sekwencja alokacji zostanie wygenerowana przy użyciu modułu ralloc.ado w Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas). Ukrywanie odbywać się będzie za pomocą zamkniętych kopert.

Statystyka. Nie przeprowadzono formalnych obliczeń wielkości próby, ponieważ jest to badanie pilotażowe. Dokonując przeglądu naszych wcześniejszych zapisów, szacujemy, że w okresie objętym badaniem będzie 20-25 pacjentów spełniających kryteria kwalifikacyjne. Dlatego zdecydowaliśmy się na rekrutację 10 pacjentów w każdej grupie. Charakterystyka kliniczna niemowląt zostanie opisana za pomocą wartości średnich i odchylenia standardowego, wartości mediany i zakresu lub wskaźnika i odsetka. Jednoczynnikowa analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu testu „t” Studenta dla parametrycznych zmiennych ciągłych, testu sumy rang Wilcoxona dla nieparametrycznych zmiennych ciągłych oraz dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorycznych. p <0,05 będzie uważane za statystycznie istotne.