Sen overfladeaktivt stof efter en rekrutteringsmanøvre hos nyfødte med ekstremt lav svangerskabsalder - LATE-REC-SURF-forsøg (LateRecSurf)

Undersøgelsens begrundelse og plausibilitet. På trods af de seneste fremskridt inden for perinatal pleje, repræsenterer bronkopulmonal dysplasi (BPD) stadig en af ​​de mest ødelæggende tilstande hos for tidligt fødte spædbørn med langvarige konsekvenser for lungefunktion og neuroudviklingsresultater. Berørte spædbørn har en høj risiko for cerebral parese og lavere kognitive og sproglige færdigheder. Desuden har børn med en historie med BPD en højere risiko for at udvikle pulmonal hypertension (PH) og hjertedysfunktion. På trods af mere end 50 års indsats, der har resulteret i betydelige forbedringer i plejen af ​​for tidligt fødte spædbørn, herunder antenatal glukokortikoidbehandling, eksogen administration af overfladeaktive stoffer, skånsommere ventilationsteknikker, fornuftig brug af væske, forebyggelse af infektioner og forbedret ernæring, er forekomsten af ​​BPD fortsat i det væsentlige uændret. BPD er en kompleks tilstand, der har en multifaktoriel patogenese. Nøglebidragere omfatter ilttoksicitet, ventilator-induceret lungeskade, inflammation og standsning af lungevaskulær udvikling. Flere dyremodeller og undersøgelse af obduktionsprøver af spædbørn med BPD har bekræftet en standsning af vaskulær udvikling og en forenkling af den distale lungearkitektur som følge af for tidlig fødsel og tilhørende lungeskade. Faktisk kan alveolær septation bevares i dyremodeller ved at mindske virkningerne af bidragydere til BPD-patogenese, herunder inflammation, ilt og mekanisk ventilation (MV). MV er uden tvivl et af de vigtigste fremskridt inden for neonatalpleje. Selv i denne æra med ikke-invasiv respiratorisk støtte, forbliver MV en grundpille i terapien i den ekstremt præmature befolkning. Blandt de overlevende blev næsten 95 % af for tidligt fødte børn invasivt ventileret på et tidspunkt under deres hospitalsophold. Ikke desto mindre repræsenterer MV en af ​​de største risikofaktorer for BPD. Patientdeterminanterne for VILI omfatter allerede eksisterende lungeskade, lungebetændelse og overfladeaktive abnormiteter. For tidligt fødte spædbørn er tilbøjelige til at udvikle lungeatelektase på grund af anatomisk og funktionel umodenhed af åndedrætssystemet. Yderligere har disse spædbørn lavere lungevævsresiliens på grund af mangel på følgende: modne kollagen- og elastinelementer, overfladeaktive stoffer og antioxidanter i deres lunger. Derfor har for tidligt fødte børn en højere forekomst af biofysiske og biokemiske lungeskader, når de udsættes for en fornærmelse såsom mekanisk ventilation. Sammenfattende resulterer VILI i en inflammatorisk kaskade, der forstyrrer signalveje involveret i lungeudvikling og reparation og bidrager til udviklingen af ​​BPD. Derfor er den bedste strategi til at forhindre VILI at undgå mekanisk ventilation, hvis det er muligt. Barotrauma, volutrauma, atelectrauma og biotrauma er de vigtigste ventilatordeterminanter for VILI. Alvorlig lungebetændelse kan resultere i systemisk inflammatorisk respons syndrom og multiorgan dysfunktion. Denne patologiske proces kan forveksles med neonatal sepsis, hvilket resulterer i, at disse patienter udsættes for unødvendige antibiotika, som faktisk kan ændre det respiratoriske mikrobiom og paradoksalt nok forværre deres lungeskade. Ventilator-induceret lungeskade (VILI) repræsenterer en altid tilstedeværende fare for patienter med respirationssvigt, selv hos voksne patienter. MV kan betyde uoprettelig og i sidste ende dødelig yderligere skade for den allerede skadede lunge. Lungeskade er uvægerligt ledsaget af ændringer i selve lungens mekaniske egenskaber. Der er en række mikroskalastrukturer, der bidrager til bestemmelsen af ​​lungecompliance, og som kan blive ændret ved akut lungeskade. De mest alvorlige mekaniske konsekvenser af akut lungeskade opstår, når ødematøst materiale, der stammer fra vaskulaturen, bryder epitelbarrieren og akkumuleres i luftrummene. Potentielt interfererer det ødematøse materiale med funktionen af ​​pulmonalt overfladeaktivt middel i de luftede områder, hvilket let opnås af plasmaproteinerne via deres konkurrence ved luft-væske-grænsefladen med overfladeaktivt middel. Den resulterende stigning i overfladespænding kan dramatisk reducere compliance og dermed det nødvendige tryk for at ventilere lungen. Forhøjet overfladespænding kan også forhindre inspiratorisk tryk i at lirke væggene i alveoler og luftveje fra hinanden, der er kommet i apposition ved slutningen af ​​ekspirationen (atelektase) eller i at eliminere væskepropper, der er dannet for at tilstoppe små luftveje. Lungeregioner, der er isoleret fra ventilation, afvikles. Således kan MV interferere med overfladeaktivt stofskifte og funktion, hvilket fører til en dårligere respiratorisk tilstand og behovet for aggressiv ventilation, som igen øger lungeskaden. Anvendelsen af ​​mekanisk ventilation alene ændrer overfladeaktivt stof og vækstfaktorekspression. Desuden er episoder med øget behov for ventilatorisk støtte forbundet med dysfunktionelt overfladeaktivt stof, hvilket primært skyldes lavt overfladeaktivt protein B (SP-B). Pulmonært overfladeaktivt middel er en kompleks blanding af fosfolipider og proteiner, der reducerer overfladespændingen ved luft-væske-grænsefladen af ​​alveolen og dermed forhindrer dens kollaps under endeudånding. Overfladeaktivt stof syntetiseres og udskilles af Type II alveolære epitelceller, også kaldet pneumocytter, som skelner mellem 24 og 34 ugers svangerskab hos mennesker. Det består af 70% til 80% fosfolipider, ca. 10% protein og 10% neutrale lipider, hovedsageligt kolesterol. Overfladeaktivt middel øger overfladetrykket og sænker overfladespændingen. Højt overfladetryk modstår et fald i alveolært overfladeareal, mens lav overfladespænding stabiliserer lungen ved at mindske trykgradienten hen over det alveolære foringslag. Pulmonalt overfladeaktivt stof syntetiseres, samles, transporteres og udskilles i alveolen, hvor det nedbrydes. Det genbruges derefter i en meget kompleks og reguleret mekanisme. Denne proces er langsommere hos nyfødte (især dem, der er født for tidligt) end hos voksne eller dem med lungeskade. For nylig evaluerede to randomiserede kontrollerede undersøgelser effekten af ​​en sen administration af overfladeaktivt stof til præmature spædbørn med alvorlige åndedrætsbesvær, der krævede langvarig invasiv ventilation. De kunne ikke påvise en reduktion i forekomsten af ​​BPD ved 36 ugers postmenstruel alder (PMA) blandt spædbørn behandlet med sen overfladeaktivt stof, men viste nogle forbedringer i langsigtede resultater (mindre genindlæggelse for lungeproblemer og mindre brug af hjemmerespirationsstøtte i løbet af den første leveår) (9-10). Desuden viste 2-års opfølgningen i undersøgelsen af ​​Hascoet et al en statistisk signifikant bedre vækst blandt behandlingsgruppens patienter sammenlignet med kontrolgruppen. Ikke desto mindre var begge studier designet til at vise en forbedring i kortsigtede resultater som dagen for den første vellykkede ekstubation eller BPD-raten, men i eller i den første undersøgelse, hverken i den førstnævnte, opnåede de de håbede resultater. Faktisk var de ovennævnte forsøg ikke entydige, men opmuntrende, da de ikke kunne demonstrere det mål, de var designet til, men stadig viste nogle gode resultater med hensyn til langsigtede resultater (respiratorisk sygelighed ved et års alderen og vækst efter to år af alder). Ud over de ineffektive resultater er der nogle forskelle i undersøgelsesdesignet blandt de to forsøg, som svækker konklusionen af ​​begge forsøg. I undersøgelsen af ​​Hascoet et al. blev en enkelt dosis på 200 mg/kg poraktant alfa administreret efter 14 dages levetid. I TOLSURF-studiet blev patienterne randomiseret mellem 7 og 14 dage af livet og modtog op til 5 doser kalfaktant forbundet med iNO-behandling. I ingen af ​​de to forsøg blev overfladeaktivt stof forudgået af en rekrutteringsmanøvre. I dyremodeller forbedrede lungerekruttering før administration af overfladeaktivt stof gasudveksling og lungefunktion på grund af en mere homogen fordeling af overfladeaktivt middel. Vi antog, at optimering af slutekspiratorisk lungevolumen før administration af overfladeaktivt stof kan forbedre succesraten for en sen behandling med overfladeaktivt middel.

Sikkerhed. Baseret på den tilgængelige litteratur vedrørende rekrutteringsmanøvren og administrationen af ​​Curosurf til for tidligt fødte spædbørn, er det rimeligt at forvente af behandlingen en forbedring af åndedrætstilstanden og dermed en tidligere ekstubering af de behandlede spædbørn, hvilket ville føre til adskillige gavnlige konsekvenser for luftvejene. og neurologiske resultater på mellemlang og lang sigt. Samtidig er risikoen forbundet med proceduren forekomsten af ​​de mest almindelige bivirkninger af proceduren og lægemidlet i disse undergrupper af præmature nyfødte (ELGANS ved 10 dages levetid): hæmodynamisk signifikant PDA, der kræver farmakologisk behandling eller pneumothorax der kræver thoraxdræning. Da de begge er almindelige patologiske tilstande hos for tidligt fødte spædbørn, er der tilgængelige sikre behandlinger på neonatale intensivafdelinger. Sikkerheden vil blive evalueret dagligt i behandlingsperioden. En yderligere sikkerhedsevaluering vil blive udført ved udskrivelsen og ved det afsluttende studiebesøg (opfølgningsbesøg).

Overvågning. Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med den nuværende godkendte protokol, ICH GCP, relevante regler og standarddriftsprocedurer. Sponsorens udpegede personer vil overvåge alle aspekter af undersøgelsen omhyggeligt med hensyn til ICH GCP'er og SOP'er for overholdelse af gældende regeringsbestemmelser. Investigatoren er ansvarlig for at levere alle undersøgelsesposter, inklusive eCRF'er, kildedokumenter osv., til gennemgang og inspektion af den kliniske monitor. eCRF vil periodisk blive overvåget og kildeverificeret i forhold til tilsvarende kildedokumentation (f.eks. kontor- og kliniske laboratorieregistre) for hvert individ. Kliniske monitorer vil med jævne mellemrum evaluere studiets fremskridt, herunder verifikation af passende samtykkeformularprocedurer, gennemgang af lægemiddelansvar og undersøgelseslægemiddelforberedelsesprocedurer, overholdelse af doseringsprocedurer, investigatorens overholdelse af protokollen, vedligeholdelse af optegnelser og rapporter, gennemgang af kildedokumenter for nøjagtighed, fuldstændighed og læsbarhed og gennemgang af studieregulative dokumenter, herunder, men ikke begrænset til: studieaftale, studieforsikring. Desuden vil overvågningsaktiviteter også blive udført af et eksternt samfund, uafhængigt af sponsoren. Derudover skal monitoren gennemgå gennemført eCRF og undersøgelsesdokumentation for nøjagtighed og fuldstændighed og protokoloverholdelse. Monitoren vil sikre, at data, der er fanget i eCRF, er fuldt understøttet af kildedokumenterne.

Slut på studiet. Denne undersøgelse afsluttes, når den sidste randomiserede patient vil blive besøgt ved et års alderen til det sidste opfølgningsbesøg.

Randomisering. Spædbørn vil blive inddelt i en af ​​de to grupper i forholdet 1:1 i henhold til minimeringsmetoden. Efter screeningsprocedurer vil kvalificerede spædbørn blive tilfældigt tildelt en af ​​de to behandlingsgrupper. Randomisering vil blive udført ved hjælp af tilfældig tildeling genereret af computerkode. Randomiseringen vil blive udført i permuterede ulige blokke. Den tilfældige tildelingssekvens vil blive genereret ved hjælp af modulet ralloc.ado i Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas). Skjulning vil blive udført af lukkede kuverter.

Statistikker. Der blev ikke udført nogen formel stikprøvestørrelsesberegning, da dette er en pilotundersøgelse. Når vi reviderer vores tidligere optegnelser, anslår vi, at der vil være et antal på 20-25 patienter, der har berettigelseskriterierne i undersøgelsesperioden. Derfor valgte vi at rekruttere 10 patienter i hver gruppe. Kliniske karakteristika for spædbørn vil blive beskrevet ved hjælp af middelværdier og standardafvigelse, medianværdi og interval, eller rate og procent. Univariat statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af Student "t"-testen for parametriske kontinuerte variable, Wilcoxon rangsumtesten for ikke-parametriske kontinuerte variabler og Fishers eksakte test for kategoriske variable. Et p <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.