Tensioattivo tardivo dopo una manovra di reclutamento in neonati di età gestazionale estremamente bassa - Studio LATE-REC-SURF (LateRecSurf)

Razionale e plausibilità dello studio. Nonostante i recenti progressi nella cura perinatale, la displasia broncopolmonare (BPD) rappresenta ancora una delle condizioni più devastanti nei neonati prematuri con conseguenze di lunga data sulla funzione polmonare e sugli esiti dello sviluppo neurologico. I bambini affetti hanno un alto rischio di paralisi cerebrale e minori capacità cognitive e linguistiche. Inoltre, i bambini con una storia di BPD sono a più alto rischio di sviluppare ipertensione polmonare (PH) e disfunzione cardiaca. Nonostante oltre 50 anni di sforzi che hanno portato a miglioramenti significativi nella cura dei neonati prematuri, tra cui il trattamento prenatale con glucocorticoidi, la somministrazione di surfattante esogeno, tecniche di ventilazione più delicate, un uso giudizioso dei fluidi, la prevenzione delle infezioni e una migliore nutrizione, l'incidenza della BPD è rimasta sostanzialmente invariato. La BPD è una condizione complessa che ha una patogenesi multifattoriale. I fattori chiave includono la tossicità dell'ossigeno, il danno polmonare indotto dal ventilatore, l'infiammazione e l'arresto dello sviluppo vascolare polmonare. Diversi modelli animali e l'esame di campioni autoptici di neonati con BPD hanno confermato un arresto dello sviluppo vascolare e una semplificazione dell'architettura polmonare distale come risultato della nascita pretermine e del danno polmonare associato. In effetti, la settazione alveolare può essere preservata nei modelli animali diminuendo gli effetti dei contributori alla patogenesi della BPD, tra cui l'infiammazione, l'ossigeno e la ventilazione meccanica (MV). MV è senza dubbio uno dei principali progressi nella cura neonatale. Anche in quest'era di supporto respiratorio non invasivo, la MV rimane un pilastro della terapia nella popolazione estremamente pretermine. Tra i sopravvissuti, quasi il 95% dei neonati pretermine è stato ventilato in modo invasivo durante la degenza ospedaliera. Tuttavia, MV rappresenta uno dei principali fattori di rischio per BPD. I determinanti del paziente di VILI includono lesioni polmonari preesistenti, infiammazione polmonare e anomalie del surfattante. I neonati prematuri sono inclini a sviluppare atelettasia polmonare a causa dell'immaturità anatomica e funzionale del sistema respiratorio. Inoltre, questi neonati hanno una minore resilienza del tessuto polmonare a causa della carenza di quanto segue: collagene maturo ed elementi di elastina, tensioattivi e antiossidanti nei loro polmoni. Pertanto, i neonati prematuri hanno una maggiore incidenza di danno polmonare biofisico e biochimico se sottoposti a un insulto come la ventilazione meccanica. In sintesi, VILI provoca una cascata infiammatoria che interrompe le vie di segnalazione coinvolte nello sviluppo e nella riparazione del polmone e contribuisce allo sviluppo della BPD. Pertanto, la migliore strategia per prevenire la VILI è evitare, se possibile, la ventilazione meccanica. Barotrauma, volutrauma, atelectrauma e biotrauma sono i principali determinanti ventilatori di VILI. Una grave infiammazione polmonare può provocare una sindrome da risposta infiammatoria sistemica e una disfunzione multiorgano. Questo processo patologico può essere scambiato per sepsi neonatale con conseguente esposizione di questi pazienti ad antibiotici non necessari, che di fatto possono alterare il microbioma respiratorio e paradossalmente peggiorare il loro danno polmonare. Il danno polmonare indotto dal ventilatore (VILI) rappresenta un pericolo sempre presente per i pazienti con insufficienza respiratoria, anche nei pazienti adulti. MV può significare un ulteriore danno irreparabile e alla fine fatale per il polmone già danneggiato. Il danno polmonare è invariabilmente accompagnato da alterazioni delle proprietà meccaniche del polmone stesso. Esiste una varietà di strutture su microscala che contribuiscono alla determinazione della compliance polmonare e che possono essere alterate in caso di danno polmonare acuto. Le conseguenze meccaniche più gravi del danno polmonare acuto si verificano quando il materiale edematoso derivante dal sistema vascolare supera la barriera epiteliale e si accumula negli spazi aerei. Potenzialmente il materiale edematoso interferisce con il funzionamento del surfattante polmonare nelle regioni aerate, che è prontamente realizzato dalle proteine ​​plasmatiche attraverso la loro competizione all'interfaccia aria-liquido con il surfattante. L'elevazione risultante della tensione superficiale può ridurre drasticamente la compliance e quindi la pressione necessaria per ventilare il polmone. L'elevata tensione superficiale può anche impedire alle pressioni inspiratorie di separare le pareti degli alveoli e delle vie aeree che sono entrate in apposizione alla fine dell'espirazione (atelettasia) o di eliminare i tappi di fluido che si sono formati per occludere le piccole vie aeree. Le regioni polmonari isolate dalla ventilazione vengono eliminate. Pertanto, MV può interferire con il metabolismo e la funzione del surfattante portando a condizioni respiratorie peggiori e alla necessità di una ventilazione aggressiva che a sua volta aumenta il danno polmonare. L'applicazione della sola ventilazione meccanica altera l'espressione del tensioattivo e del fattore di crescita. Inoltre, episodi di aumento del fabbisogno di supporto ventilatorio sono associati a surfattante disfunzionale, che è dovuto principalmente alla bassa proteina B del surfattante (SP-B). Il surfattante polmonare è una miscela complessa di fosfolipidi e proteine ​​che riducono la tensione superficiale all'interfaccia aria-liquido dell'alveolo, prevenendone così il collasso durante l'espirazione finale. Il tensioattivo è sintetizzato e secreto dalle cellule epiteliali alveolari di tipo II, chiamate anche pneumociti, che differenziano tra la 24a e la 34a settimana di gestazione nell'uomo. È composto dal 70% all'80% di fosfolipidi, circa il 10% di proteine ​​e il 10% di lipidi neutri, principalmente colesterolo. Il tensioattivo aumenta la pressione superficiale mentre abbassa la tensione superficiale. Un'elevata pressione superficiale resiste a una diminuzione della superficie alveolare, mentre una bassa tensione superficiale stabilizza il polmone diminuendo il gradiente di pressione attraverso lo strato di rivestimento alveolare. Il tensioattivo polmonare viene sintetizzato, assemblato, trasportato e secreto nell'alveolo dove viene degradato. Viene quindi riciclato in un meccanismo altamente complesso e regolamentato. Questo processo è più lento nei neonati (soprattutto quelli nati prematuramente) che negli adulti o in quelli con danno polmonare. Recentemente, due studi controllati randomizzati hanno valutato l'effetto di una somministrazione tardiva di surfattante nei neonati pretermine con grave distress respiratorio che richiedeva una ventilazione invasiva prolungata. Non sono riusciti a dimostrare una riduzione dell'incidenza di BPD a 36 settimane di età postmestruale (PMA) tra i bambini trattati con surfattante tardivo, ma hanno mostrato alcuni miglioramenti negli esiti a lungo termine (minore riospedalizzazione per problemi polmonari e minor uso del supporto respiratorio domiciliare durante la prima anno di vita) (9-10). Inoltre, nello studio di Hascoet et al, il follow-up a 2 anni ha mostrato una migliore crescita statisticamente significativa tra i pazienti del gruppo di trattamento rispetto a quelli del gruppo di controllo. Tuttavia, entrambi gli studi sono stati progettati per mostrare un miglioramento degli esiti a breve termine come il giorno della prima estubazione riuscita o il tasso di BPD, ma né nel primo studio né nel primo hanno raggiunto i risultati sperati. In effetti, gli studi sopra menzionati sono stati inconcludenti ma incoraggianti, poiché non sono riusciti a dimostrare l'obiettivo per cui erano stati progettati ma hanno comunque mostrato alcuni buoni risultati in termini di risultati a lungo termine (morbilità respiratoria a un anno di età e crescita a due anni di età età). Oltre ai risultati inefficaci, ci sono alcune differenze nel disegno dello studio tra i due studi che indeboliscono la conclusione di entrambi gli studi. Nello studio di Hascoet et al, è stata somministrata una singola dose di 200 mg/kg di poractant alfa a 14 giorni di vita. Nello studio TOLSURF, i pazienti sono stati randomizzati tra 7 e 14 giorni di vita e hanno ricevuto fino a 5 dosi di calfactant associate alla terapia iNO. In nessuna delle due prove il tensioattivo è stato preceduto da una manovra di reclutamento. Nei modelli animali, il reclutamento polmonare prima della somministrazione del tensioattivo ha migliorato lo scambio di gas e la funzione polmonare grazie a una distribuzione più omogenea del tensioattivo. Abbiamo ipotizzato che l'ottimizzazione del volume polmonare di fine espirazione prima della somministrazione di surfattante possa migliorare il tasso di successo di un trattamento tardivo con surfattante.

Sicurezza. Sulla base della letteratura disponibile riguardante la manovra di reclutamento e la somministrazione di Curosurf nei prematuri, è ragionevole attendersi dal trattamento un miglioramento delle condizioni respiratorie e conseguentemente una precoce estubazione dei neonati trattati, che porterebbe a diverse conseguenze benefiche sull'apparato respiratorio ed esiti neurologici a medio e lungo termine. Allo stesso tempo, il rischio associato alla procedura è l'insorgenza degli effetti collaterali più comuni della procedura e del farmaco in questo sottogruppo di neonati prematuri (ELGANS a 10 giorni di vita): PDA emodinamicamente significativo che richiede un trattamento farmacologico o pneumotorace che richiede drenaggio toracico. Poiché sono entrambe condizioni patologiche comuni nei neonati prematuri, sono disponibili trattamenti sicuri nelle unità di terapia intensiva neonatale. La sicurezza sarà valutata giornalmente durante il periodo di trattamento. Un'ulteriore valutazione della sicurezza verrà eseguita alla dimissione e alla visita finale dello studio (visita di follow-up).

Monitoraggio. La sperimentazione sarà condotta in conformità con l'attuale protocollo approvato, ICH GCP, i regolamenti pertinenti e le procedure operative standard. I designati dello Sponsor monitoreranno attentamente tutti gli aspetti dello studio in relazione a GCP e SOP ICH per la conformità alle normative governative applicabili. Lo sperimentatore è responsabile di fornire tutti i record dello studio, inclusi eCRF, documenti di origine, ecc., per la revisione e l'ispezione da parte del monitor clinico. L'eCRF sarà periodicamente monitorato e la fonte verificata rispetto alla corrispondente documentazione di origine (ad es. documenti dell'ufficio e del laboratorio clinico) per ciascun soggetto. I monitor clinici valuteranno periodicamente l'avanzamento dello studio, inclusa la verifica delle appropriate procedure del modulo di consenso, la revisione della responsabilità del farmaco e le procedure di preparazione del farmaco in studio, l'aderenza alle procedure di dosaggio, l'aderenza dello sperimentatore al protocollo, il mantenimento di registri e rapporti, la revisione di documenti di origine per accuratezza, completezza e leggibilità e revisione dei documenti normativi dello studio, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: contratto di studio, assicurazione dello studio. Inoltre, le attività di monitoraggio saranno condotte anche da una società esterna, indipendente dallo sponsor. Inoltre, il monitor esaminerà la eCRF completata e studierà la documentazione per verificarne l'accuratezza e la completezza e la conformità al protocollo. Il monitor assicurerà che i dati acquisiti nella eCRF siano pienamente supportati dai documenti di origine.

Fine dello studio. Questo studio terminerà quando l'ultimo paziente randomizzato sarà visitato a un anno di età per l'ultima visita di follow-up.

Randomizzazione. I neonati saranno assegnati a uno dei due gruppi nel rapporto 1:1 secondo il metodo di minimizzazione. Dopo le procedure di screening, i neonati idonei verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando l'allocazione casuale generata dal codice del computer. La randomizzazione sarà eseguita in blocchi disuguali permutati. La sequenza di allocazione casuale sarà generata utilizzando il modulo ralloc.ado in Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas). L'occultamento sarà eseguito mediante buste chiuse.

Statistiche. Non è stato eseguito alcun calcolo formale della dimensione del campione perché si tratta di uno studio pilota. Rivedendo i nostri record passati, stimiamo che ci saranno un numero di 20-25 pazienti con i criteri di ammissibilità nel periodo di studio. Pertanto, abbiamo scelto di reclutare 10 pazienti in ciascun gruppo. Le caratteristiche cliniche dei neonati saranno descritte utilizzando valori medi e deviazione standard, valore mediano e range, o tasso e percentuale. L'analisi statistica univariata sarà eseguita utilizzando il test "t" di Student per variabili continue parametriche, il test Wilcoxon rank-sum per variabili continue non parametriche e il test esatto di Fisher per variabili categoriche. Un p <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.