Late surfactant na een rekruteringsmanoeuvre bij pasgeborenen met een extreem lage zwangerschapsduur - LATE-REC-SURF-onderzoek (LateRecSurf)

Rationale en plausibiliteit van het onderzoek. Ondanks de recente vooruitgang in de perinatale zorg, vormt bronchopulmonale dysplasie (BPD) nog steeds een van de meest verwoestende aandoeningen bij te vroeg geboren baby's, met langdurige gevolgen voor de longfunctie en neurologische ontwikkelingsresultaten. Getroffen baby's hebben een hoog risico op hersenverlamming en lagere cognitieve en taalvaardigheden. Bovendien lopen kinderen met een voorgeschiedenis van BPS een hoger risico op het ontwikkelen van pulmonale hypertensie (PH) en hartdisfunctie. Ondanks meer dan 50 jaar inspanningen die hebben geleid tot aanzienlijke verbeteringen in de zorg voor premature baby's, waaronder antenatale behandeling met glucocorticoïden, exogene toediening van surfactanten, zachtere beademingstechnieken, oordeelkundig gebruik van vloeistoffen, preventie van infecties en verbeterde voeding, is de incidentie van BPS gebleven. in wezen ongewijzigd. BPS is een complexe aandoening met een multifactoriële pathogenese. De belangrijkste bijdragen zijn onder meer zuurstofvergiftiging, door beademing veroorzaakte longbeschadiging, ontsteking en een stopzetting van de ontwikkeling van de longvaten. Meerdere diermodellen en onderzoek van autopsiemonsters van baby's met BPS hebben een arrestatie van vasculaire ontwikkeling en een vereenvoudiging van de distale longarchitectuur bevestigd als gevolg van vroeggeboorte en daarmee samenhangend longletsel. Alveolaire septatie kan inderdaad worden behouden in diermodellen door de effecten van bijdragers aan BPD-pathogenese, waaronder ontsteking, zuurstof en mechanische ventilatie (MV), te verminderen. MV is ongetwijfeld een van de belangrijkste ontwikkelingen in de neonatale zorg. Zelfs in dit tijdperk van niet-invasieve ademhalingsondersteuning blijft MV een steunpilaar van de therapie bij de extreem premature populatie. Van de overlevenden werd bijna 95% van de te vroeg geboren baby's ooit tijdens hun verblijf in het ziekenhuis invasief beademd. Niettemin vertegenwoordigt MV een van de belangrijkste risicofactoren voor BPS. De patiëntdeterminanten van VILI zijn onder meer reeds bestaande longbeschadiging, longontsteking en abnormaliteiten van oppervlakteactieve stoffen. Premature baby's zijn vatbaar voor het ontwikkelen van longatelectase vanwege de anatomische en functionele onvolwassenheid van het ademhalingssysteem. Verder hebben deze baby's een lagere veerkracht van het longweefsel als gevolg van een tekort aan het volgende: rijpe collageen- en elastine-elementen, oppervlakteactieve stoffen en antioxidanten in hun longen. Daarom hebben te vroeg geboren baby's een hogere incidentie van biofysische en biochemische longbeschadiging wanneer ze worden blootgesteld aan een belediging zoals mechanische beademing. Samenvattend resulteert VILI in een inflammatoire cascade die signaalroutes verstoort die betrokken zijn bij longontwikkeling en -herstel en draagt ​​bij aan de ontwikkeling van BPS. Daarom is de beste strategie om VILI te voorkomen het vermijden van mechanische ventilatie indien mogelijk. Barotrauma, volutrauma, atelectrauma en biotrauma zijn de belangrijkste beademingsdeterminanten van VILI. Ernstige longontsteking kan leiden tot systemisch inflammatoir responssyndroom en disfunctie van meerdere organen. Dit pathologische proces kan worden aangezien voor neonatale sepsis, waardoor deze patiënten worden blootgesteld aan onnodige antibiotica, wat in feite het respiratoire microbioom kan veranderen en paradoxaal genoeg hun longbeschadiging kan verergeren. Ventilator-geïnduceerde longbeschadiging (VILI) vormt een altijd aanwezig gevaar voor patiënten met respiratoire insufficiëntie, zelfs bij volwassen patiënten. MV kan onherstelbare en uiteindelijk fatale verdere schade aan de reeds gewonde long betekenen. Longbeschadiging gaat altijd gepaard met veranderingen in de mechanische eigenschappen van de long zelf. Er zijn verschillende structuren op microschaal die bijdragen aan het bepalen van de longcompliantie en die kunnen veranderen bij acuut longletsel. De ernstigste mechanische gevolgen van acuut longletsel treden op wanneer oedemateus materiaal dat voortkomt uit het vaatstelsel de epitheliale barrière doorbreekt en zich ophoopt in de luchtruimten. Potentieel verstoort het oedemateus materiaal de werking van pulmonale surfactant in de beluchte gebieden, wat gemakkelijk wordt bewerkstelligd door de plasma-eiwitten via hun competitie op het lucht-vloeistofgrensvlak met surfactant. De resulterende verhoging van de oppervlaktespanning kan de compliantie drastisch verminderen en daarmee de druk die nodig is om de long te ventileren. Verhoogde oppervlaktespanning kan ook voorkomen dat de inademingsdruk de wanden van longblaasjes en luchtwegen die aan het einde van de uitademing zijn samengekomen loswrikt (atelectase) of dat er vloeistofproppen worden geëlimineerd die zich hebben gevormd om kleine luchtwegen af ​​te sluiten. Longgebieden die geïsoleerd zijn van ventilatie worden verwijderd. MV kan dus interfereren met het metabolisme en de functie van oppervlakteactieve stoffen, wat leidt tot een slechtere ademhalingsaandoening en de behoefte aan agressieve ventilatie, wat op zijn beurt longbeschadiging vergroot. Alleen al de toepassing van mechanische ventilatie verandert de expressie van oppervlakteactieve stoffen en groeifactoren. Bovendien worden episoden met een verhoogde behoefte aan beademingsondersteuning geassocieerd met disfunctionele surfactant, wat voornamelijk te wijten is aan een laag surfactant proteïne B (SP-B). Pulmonale oppervlakteactieve stof is een complex mengsel van fosfolipiden en eiwitten die de oppervlaktespanning op het lucht-vloeistofgrensvlak van de alveolus verminderen, waardoor het instorten ervan tijdens de einduitademing wordt voorkomen. Surfactant wordt gesynthetiseerd en uitgescheiden door Type II alveolaire epitheelcellen, ook wel pneumocyten genoemd, die bij de mens differentiëren tussen 24 en 34 weken zwangerschap. Het bestaat uit 70% tot 80% fosfolipiden, ongeveer 10% eiwit en 10% neutrale lipiden, voornamelijk cholesterol. Surfactant verhoogt de oppervlaktedruk en verlaagt de oppervlaktespanning. Hoge oppervlaktedruk weerstaat een afname van het alveolaire oppervlak, terwijl lage oppervlaktespanning de long stabiliseert door de drukgradiënt over de alveolaire voeringlaag te verlagen. Pulmonaire surfactant wordt gesynthetiseerd, geassembleerd, getransporteerd en uitgescheiden in de longblaasjes waar het wordt afgebroken. Het wordt vervolgens gerecycled in een zeer complex en gereguleerd mechanisme. Dit proces is langzamer bij pasgeborenen (vooral degenen die te vroeg zijn geboren) dan bij volwassenen of mensen met longletsel. Onlangs hebben twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken het effect geëvalueerd van een late toediening van oppervlakteactieve stoffen bij te vroeg geboren baby's met ernstige ademnood waarvoor langdurige invasieve beademing nodig was. Ze konden geen vermindering van de incidentie van BPS op 36 weken postmenstruele leeftijd (PMA) aantonen bij baby's die werden behandeld met late surfactant, maar toonden enkele verbeteringen in de langetermijnresultaten (minder heropname in het ziekenhuis voor longproblemen en minder gebruik van ademhalingsondersteuning thuis gedurende de eerste levensjaar) (9-10). Bovendien liet de 2-jarige follow-up in de studie van Hascoet et al een statistisch significant betere groei zien bij de patiënten in de behandelingsgroep in vergelijking met de patiënten in de controlegroep. Desalniettemin waren beide onderzoeken ontworpen om een ​​verbetering van de kortetermijnresultaten te laten zien, zoals de dag van de eerste succesvolle extubatie of het BPD-percentage, maar in noch in de eerste studie, noch in de eerste, bereikten ze de gehoopte resultaten. De bovengenoemde onderzoeken waren inderdaad niet doorslaggevend, maar bemoedigend, omdat ze niet het doel konden aantonen waarvoor ze waren ontworpen, maar toch enkele goede resultaten lieten zien in termen van langetermijnresultaten (respiratoire morbiditeit op de leeftijd van één jaar en groei op de leeftijd van twee jaar). leeftijd). Naast de ineffectieve resultaten zijn er enkele verschillen in de onderzoeksopzet tussen de twee onderzoeken die de conclusie van beide onderzoeken verzwakken. In de studie van Hascoet et al. werd een enkele dosis van 200 mg/kg poractant alfa toegediend op de leeftijd van 14 dagen. In de TOLSURF-studie werden patiënten gerandomiseerd tussen 7 en 14 dagen oud en kregen ze tot 5 doses calfactant geassocieerd met iNO-therapie. In geen van beide proeven werd surfactant voorafgegaan door een wervingsmanoeuvre. In diermodellen verbeterde longrecrutering vóór toediening van oppervlakteactieve stoffen de gasuitwisseling en longfunctie dankzij een meer homogene verdeling van oppervlakteactieve stoffen. Onze hypothese was dat het optimaliseren van het eind-expiratoire longvolume vóór toediening van surfactant het slagingspercentage van een late behandeling met surfactant zou kunnen verbeteren.

Veiligheid. Op basis van de beschikbare literatuur over de rekruteringsmanoeuvre en de toediening van Curosurf bij te vroeg geboren baby's, is het redelijk om van de behandeling een verbetering van de luchtwegaandoeningen te verwachten en dientengevolge een eerdere extubatie van de behandelde baby's, wat zou leiden tot verschillende gunstige gevolgen voor de ademhalingswegen. en neurologische uitkomsten op middellange en lange termijn. Tegelijkertijd is het risico dat aan de procedure is verbonden het optreden van de meest voorkomende bijwerkingen van de procedure en het medicijn in deze subgroep van premature pasgeborenen (ELGANS op 10 levensdagen): hemodynamisch significante PDA die farmacologische behandeling vereist of pneumothorax waarvoor thoraxdrainage nodig is. Omdat het beide veelvoorkomende pathologische aandoeningen zijn bij te vroeg geboren baby's, zijn er veilige behandelingen beschikbaar op neonatale intensive care-afdelingen. De veiligheid zal tijdens de behandelingsperiode dagelijks worden geëvalueerd. Een aanvullende veiligheidsevaluatie zal worden uitgevoerd bij ontslag en bij het laatste studiebezoek (vervolgbezoek).

Toezicht houden. De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het huidige goedgekeurde protocol, ICH GCP, relevante voorschriften en standaardwerkprocedures. De door de sponsor aangewezen personen zullen alle aspecten van het onderzoek nauwlettend volgen met betrekking tot ICH GCP's en SOP's voor naleving van toepasselijke overheidsvoorschriften. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het aanleveren van alle onderzoeksdossiers, inclusief eCRF's, brondocumenten, enz., voor beoordeling en inspectie door de klinische monitor. eCRF zal periodiek worden gecontroleerd en bronverificatie tegen overeenkomstige brondocumentatie (bijv. kantoor- en klinische laboratoriumrecords) voor elk onderwerp. Klinische waarnemers zullen periodiek de voortgang van het onderzoek evalueren, inclusief de verificatie van de juiste toestemmingsformulierprocedures, beoordeling van de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel en de voorbereidingsprocedures voor het onderzoeksgeneesmiddel, het naleven van de doseringsprocedures, het naleven door de onderzoeker van het protocol, het bijhouden van dossiers en rapporten, het beoordelen van brondocumenten op juistheid, volledigheid en leesbaarheid, en beoordeling van studieregelgevende documenten, inclusief, maar niet beperkt tot: studieovereenkomst, studieverzekering. Bovendien zullen monitoringactiviteiten ook worden uitgevoerd door een externe organisatie, onafhankelijk van de sponsor. Daarnaast beoordeelt de monitor de ingevulde eCRF en onderzoeksdocumentatie op juistheid en volledigheid, en naleving van het protocol. De monitor zorgt ervoor dat de gegevens die zijn vastgelegd in de eCRF volledig worden ondersteund door de brondocumenten.

Einde van de studie. Deze studie zal eindigen wanneer de laatste gerandomiseerde patiënt op de leeftijd van één jaar zal worden bezocht voor het laatste vervolgbezoek.

Randomisatie. Zuigelingen worden toegewezen aan een van de twee groepen in de verhouding 1:1 volgens de minimalisatiemethode. Na de screeningprocedures zullen in aanmerking komende baby's willekeurig worden toegewezen aan een van de twee behandelingsgroepen. Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van willekeurige toewijzing gegenereerd door computercode. De randomisatie zal worden uitgevoerd in gepermuteerde ongelijke blokken. De willekeurige toewijzingsreeks wordt gegenereerd met behulp van de module ralloc.ado in Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas). Verborgenheid zal worden uitgevoerd door gesloten enveloppen.

Statistieken. Er is geen formele berekening van de steekproefomvang uitgevoerd omdat dit een pilotstudie is. Als we onze gegevens uit het verleden herzien, schatten we dat er in de onderzoeksperiode een aantal van 20-25 patiënten zal zijn die aan de geschiktheidscriteria voldoen. Daarom hebben we ervoor gekozen om in elke groep 10 patiënten te werven. Klinische kenmerken van baby's zullen worden beschreven met behulp van gemiddelde waarden en standaarddeviatie, mediaanwaarde en bereik, of snelheid en percentage. Univariate statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van de Student "t"-test voor parametrische continue variabelen, de Wilcoxon-rank-sum-test voor niet-parametrische continue variabelen en Fisher's exact-test voor categorische variabelen. Een p <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.