Tensioactif tardif après une manœuvre de recrutement chez des nouveau-nés en âge gestationnel extrêmement bas - Essai LATE-REC-SURF (LateRecSurf)

Justification et plausibilité de l'étude. Malgré les progrès récents des soins périnatals, la dysplasie bronchopulmonaire (DBP) représente toujours l'une des affections les plus dévastatrices chez les prématurés avec des conséquences de longue date sur la fonction pulmonaire et les résultats neurodéveloppementaux. Les nourrissons touchés ont un risque élevé de paralysie cérébrale et des capacités cognitives et linguistiques plus faibles. De plus, les enfants ayant des antécédents de trouble borderline courent un risque plus élevé de développer une hypertension pulmonaire (PH) et un dysfonctionnement cardiaque. Malgré plus de 50 ans d'efforts qui ont abouti à des améliorations significatives dans la prise en charge des prématurés, y compris le traitement prénatal aux glucocorticoïdes, l'administration de surfactant exogène, des techniques de ventilation plus douces, l'utilisation judicieuse des liquides, la prévention des infections et l'amélioration de la nutrition, l'incidence du trouble borderline est restée essentiellement inchangé. Le trouble borderline est une affection complexe qui a une pathogenèse multifactorielle. Les principaux contributeurs comprennent la toxicité de l'oxygène, les lésions pulmonaires induites par la ventilation, l'inflammation et l'arrêt du développement vasculaire pulmonaire. Plusieurs modèles animaux et l'examen d'échantillons d'autopsie de nourrissons atteints de TPL ont confirmé un arrêt du développement vasculaire et une simplification de l'architecture pulmonaire distale à la suite d'une naissance prématurée et d'une lésion pulmonaire associée. En effet, la cloison alvéolaire peut être préservée dans des modèles animaux en diminuant les effets des contributeurs à la pathogenèse du trouble borderline, notamment l'inflammation, l'oxygène et la ventilation mécanique (VM). La VM est sans aucun doute l'une des principales avancées en matière de soins néonatals. Même en cette ère d'assistance respiratoire non invasive, la MV reste un pilier du traitement dans la population extrêmement prématurée. Parmi les survivants, près de 95 % des prématurés ont subi une ventilation invasive à un moment donné de leur séjour à l'hôpital. Néanmoins, la MV représente l'un des principaux facteurs de risque du trouble borderline. Les déterminants du patient de VILI comprennent une lésion pulmonaire préexistante, une inflammation pulmonaire et des anomalies du surfactant. Les prématurés sont susceptibles de développer une atélectasie pulmonaire en raison de l'immaturité anatomique et fonctionnelle du système respiratoire. De plus, ces nourrissons ont une résilience des tissus pulmonaires plus faible en raison d'une carence en éléments suivants : éléments matures de collagène et d'élastine, surfactant et antioxydants dans leurs poumons. Par conséquent, les nourrissons prématurés ont une incidence plus élevée de lésions pulmonaires biophysiques et biochimiques lorsqu'ils sont soumis à une agression telle que la ventilation mécanique. En résumé, VILI entraîne une cascade inflammatoire qui perturbe les voies de signalisation impliquées dans le développement et la réparation des poumons et contribue au développement du TPL. Par conséquent, la meilleure stratégie pour prévenir VILI est d'éviter la ventilation mécanique si possible. Les barotraumatismes, les volutraumatismes, les atélectraumatismes et les biotraumatismes sont les principaux déterminants ventilatoires de l'IVG. Une inflammation pulmonaire sévère peut entraîner un syndrome de réponse inflammatoire systémique et un dysfonctionnement multiorganique. Ce processus pathologique peut être confondu avec une septicémie néonatale entraînant une exposition de ces patients à des antibiotiques inutiles, qui peuvent en fait altérer le microbiome respiratoire et paradoxalement aggraver leur atteinte pulmonaire. Les lésions pulmonaires induites par la ventilation (VILI) représentent un danger omniprésent pour les patients en insuffisance respiratoire, même chez les patients adultes. MV peut signifier d'autres dommages irréparables et éventuellement mortels pour le poumon déjà blessé. Les lésions pulmonaires s'accompagnent invariablement d'altérations des propriétés mécaniques du poumon lui-même. Il existe une variété de structures à micro-échelle qui contribuent à la détermination de la compliance pulmonaire et qui peuvent être altérées en cas de lésion pulmonaire aiguë. Les conséquences mécaniques les plus graves d'une lésion pulmonaire aiguë surviennent lorsque le matériel œdémateux provenant du système vasculaire franchit la barrière épithéliale et s'accumule dans les espaces aériens. Potentiellement, le matériau oedémateux interfère avec le fonctionnement du surfactant pulmonaire dans les régions aérées, ce qui est facilement accompli par les protéines plasmatiques via leur compétition à l'interface air-liquide avec le surfactant. L'élévation de la tension superficielle qui en résulte peut réduire considérablement la compliance et donc la pression requise pour ventiler le poumon. Une tension superficielle élevée peut également empêcher les pressions inspiratoires d'écarter les parois des alvéoles et des voies respiratoires qui se sont apposées à la fin de l'expiration (atélectasie) ou d'éliminer les bouchons de liquide qui se sont formés pour obstruer les petites voies respiratoires. Les régions pulmonaires isolées de la ventilation sont dérecrutées. Ainsi, le MV peut interférer avec le métabolisme et la fonction des surfactants, entraînant une aggravation de l'état respiratoire et le besoin d'une ventilation agressive qui à son tour augmente les lésions pulmonaires. L'application d'une ventilation mécanique seule modifie l'expression du surfactant et du facteur de croissance. De plus, les épisodes de besoin accru d'assistance ventilatoire sont associés à un surfactant dysfonctionnel, qui est principalement dû à une faible teneur en protéine B de surfactant (SP-B). Le surfactant pulmonaire est un mélange complexe de phospholipides et de protéines qui réduisent la tension superficielle à l'interface air-liquide de l'alvéole, empêchant ainsi son effondrement lors de la fin de l'expiration. Le surfactant est synthétisé et sécrété par les cellules épithéliales alvéolaires de type II, également appelées pneumocytes, qui se différencient entre 24 et 34 semaines de gestation chez l'homme. Il est composé de 70 à 80 % de phospholipides, environ 10 % de protéines et 10 % de lipides neutres, principalement du cholestérol. Le surfactant augmente la pression de surface tout en abaissant la tension de surface. Une pression de surface élevée résiste à une diminution de la surface alvéolaire, tandis qu'une faible tension de surface stabilise le poumon en diminuant le gradient de pression à travers la couche de revêtement alvéolaire. Le surfactant pulmonaire est synthétisé, assemblé, transporté et sécrété dans l'alvéole où il est dégradé. Il est ensuite recyclé dans un mécanisme très complexe et réglementé. Ce processus est plus lent chez les nouveau-nés (en particulier ceux nés prématurément) que chez les adultes ou les personnes atteintes de lésions pulmonaires. Récemment, deux essais contrôlés randomisés ont évalué l'effet d'une administration tardive de surfactant chez des prématurés souffrant de détresse respiratoire sévère nécessitant une ventilation invasive prolongée. Ils n'ont pas réussi à démontrer une réduction de l'incidence du trouble borderline à 36 semaines d'âge postmenstruel (APM) chez les nourrissons traités tardivement avec du surfactant, mais ont montré certaines améliorations des résultats à long terme (moins de réhospitalisations pour des problèmes pulmonaires et moins d'utilisation de l'assistance respiratoire à domicile au cours de la première année de vie) (9-10). De plus, dans l'étude de Hascoet et al, le suivi de 2 ans a montré une meilleure croissance statistiquement significative parmi les patients du groupe de traitement par rapport à ceux du groupe témoin. Néanmoins, les deux études ont été conçues afin de montrer une amélioration des résultats à court terme comme le jour de la première extubation réussie ou du taux de BPD, mais ni dans la première étude ni dans la première, elles n'ont atteint les résultats escomptés. En effet, les essais mentionnés ci-dessus n'étaient pas concluants mais encourageants, car ils ne démontraient pas l'objectif pour lequel ils avaient été conçus, mais montraient tout de même de bons résultats en termes de résultats à long terme (morbidité respiratoire à un an et croissance à deux ans). âge). En plus des résultats inefficaces, il existe certaines différences dans la conception de l'étude entre les deux essais qui affaiblissent la conclusion des deux essais. Dans l'étude de Hascoet et al, une dose unique de 200 mg/kg de poractant alfa a été administrée à 14 jours de vie. Dans l'étude TOLSURF, les patients ont été randomisés entre 7 et 14 jours de vie et ont reçu jusqu'à 5 doses de calfactant associées à une thérapie iNO. Dans aucun des deux essais, le surfactant n'a été précédé d'une manœuvre de recrutement. Dans les modèles animaux, le recrutement pulmonaire avant l'administration de surfactant a amélioré les échanges gazeux et la fonction pulmonaire en raison d'une distribution plus homogène du surfactant. Nous avons émis l'hypothèse que l'optimisation du volume pulmonaire en fin d'expiration avant l'administration de surfactant peut améliorer le taux de réussite d'un traitement tardif avec un surfactant.

Sécurité. Sur la base de la littérature disponible concernant la manœuvre de recrutement et l'administration de Curosurf chez les prématurés, il est raisonnable d'attendre du traitement une amélioration des conditions respiratoires et par conséquent une extubation plus précoce des nourrissons traités, ce qui conduirait à plusieurs conséquences bénéfiques sur la fonction respiratoire. et les résultats neurologiques à moyen et à long terme. Dans le même temps, le risque associé à l'intervention est la survenue des effets secondaires les plus fréquents de l'intervention et du médicament dans ce sous-groupe de nouveau-nés prématurés (ELGANS à 10 jours de vie) : PDA hémodynamiquement significative nécessitant un traitement pharmacologique ou un pneumothorax qui nécessite un drainage thoracique. Puisqu'il s'agit de deux conditions pathologiques courantes chez les prématurés, il existe des traitements sûrs disponibles dans les unités de soins intensifs néonatals. La sécurité sera évaluée quotidiennement pendant la période de traitement. Une évaluation de sécurité supplémentaire sera effectuée à la sortie et lors de la visite d'étude finale (visite de suivi).

Surveillance. L'essai sera mené conformément au protocole approuvé actuel, aux BPC de l'ICH, aux réglementations pertinentes et aux procédures opérationnelles standard. Les personnes désignées par le commanditaire surveilleront attentivement tous les aspects de l'étude en ce qui concerne les BPC et les SOP de l'ICH pour se conformer aux réglementations gouvernementales applicables. L'investigateur est responsable de fournir tous les dossiers de l'étude, y compris les eCRF, les documents sources, etc., pour examen et inspection par le moniteur clinique. L'eCRF sera périodiquement contrôlé et la source vérifiée par rapport à la documentation source correspondante (par exemple, les dossiers du bureau et du laboratoire clinique) pour chaque sujet. Les moniteurs cliniques évalueront périodiquement les progrès de l'étude, y compris la vérification des procédures de formulaire de consentement appropriées, l'examen de la responsabilité des médicaments et des procédures de préparation des médicaments à l'étude, le respect des procédures de dosage, l'adhésion de l'investigateur au protocole, la tenue des dossiers et des rapports, l'examen des les documents sources pour l'exactitude, l'exhaustivité et la lisibilité, et l'examen des documents réglementaires de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter : l'accord d'étude, l'assurance de l'étude. De plus, les activités de surveillance seront également menées par une société externe, indépendante du commanditaire. En outre, le contrôleur doit examiner l'eCRF rempli et étudier la documentation pour en vérifier l'exactitude et l'exhaustivité, ainsi que la conformité au protocole. Le moniteur s'assurera que les données capturées dans l'eCRF sont entièrement prises en charge par les documents sources.

Fin de l'étude. Cette étude se terminera lorsque le dernier patient randomisé sera visité à l'âge d'un an pour la dernière visite de suivi.

Randomisation. Les nourrissons seront répartis dans l'un des deux groupes dans le rapport 1:1 selon la méthode de minimisation. Après les procédures de sélection, les nourrissons éligibles seront assignés au hasard à l'un des deux groupes de traitement. La randomisation sera effectuée à l'aide d'une allocation aléatoire générée par un code informatique. La randomisation sera effectuée en blocs inégaux permutés. La séquence d'allocation aléatoire sera générée à l'aide du module ralloc.ado dans Stata/IC 16.1 (Stata-Corp, College Station, Texas). La dissimulation sera effectuée par des enveloppes fermées.

Statistiques. Aucun calcul formel de la taille de l'échantillon n'a été effectué car il s'agit d'une étude pilote. En révisant nos dossiers passés, nous estimons qu'il y aura un certain nombre de 20 à 25 patients répondant aux critères d'éligibilité au cours de la période d'étude. Par conséquent, nous avons choisi de recruter 10 patients dans chaque groupe. Les caractéristiques cliniques des nourrissons seront décrites à l'aide de valeurs moyennes et d'un écart type, d'une valeur médiane et d'un intervalle, ou d'un taux et d'un pourcentage. L'analyse statistique univariée sera effectuée à l'aide du test "t" de Student pour les variables continues paramétriques, du test de somme des rangs de Wilcoxon pour les variables continues non paramétriques et du test exact de Fisher pour les variables catégorielles. Un p <0,05 sera considéré comme statistiquement significatif.