閉経前、閉経前後および閉経後の尿中ビタミンB3およびエストラジオールレベルの測定と更年期症候群に対するセブンデイBASIS™サプリメントの効果

プロトコール概要

プロトコルのタイトル: 閉経前、閉経前後、閉経後の閉経症候群に対する 7 日間の BASIS™ 補給の効果と尿中ビタミン B3 およびエストラジオール レベルの測定。

I. 要約

コンテクスト：

ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド (NAD) は、エストラジオールなどの重要なホルモン調節物質の生成に必要なビタミン B3 の誘導体です。 私たちが年をとるにつれて、NADレベルとエストラジオールレベルの両方が減少します. エストラジオール レベルの低下は、閉経症候群と関連しています。 BASIS™ の最近の臨床結果は、この NAD 前駆体 (BASIS™) が NAD レベルの低下を促進することを示しています。 3 年間にわたって繰り返された n=1 の研究では、BASIS™ の 2 つの有効成分の 1 つである市販のニコチンアミドリボシドの短い摂取量 (125mg/日で 1 週間未満) を、閉経期の 50 歳までに年配の女性は、睡眠不足やほてりなどの望ましくない更年期の影響を鈍化させました. BASIS™ のもう 1 つの成分は、レスベラトロールの誘導体である植物エストロゲンであるプテロスチルベンです。 植物性エストロゲンは、市販の植物性エストロゲンを使用している女性のエストラジオールレベルの保護と閉経症候群の緩和に関連しています。 これらの結果と観察は、提案された研究を促しました。 観察されたニコチンアミドリボシドの有益な効果と報告されているフィトエストロゲンの更年期症候群に対する有益な効果が、BASIS™ のような製品と相乗的に作用し、更年期前後の女性により広く観察されるかどうかを立証したいと考えています。 さらに、症状の改善が、BASIS™ による NAD の補充に続くエストラジオール レベルの自然な増加に起因するかどうかを立証したいと考えています。

目的:

最初の目的は、BASIS™ を短期間補給することで、尿中のエストラジオールの自然産生が増加するかどうかを判断することです。 2 番目の目的は、エストラジオール レベルの上昇によって、望ましくない更年期の影響が BASIS™ の短期間の補給によって軽減されるかどうかを判断することです。

研究デザイン:

望ましくない更年期関連の不快感に苦しむ女性がこの研究に登録されます。 不快感には、気分のむら、のぼせ、睡眠不足、肌の乾燥などがあります。 対照コホートは、閉経前の女性で構成されます。 試験に参加するすべての女性は、BASIS™ を服用する前、および 7 日間の補給が完了したら、アンケートを受けます。 また、各調査時に尿サンプルを提供するよう求められます。 尿サンプルは、総エストラジオール含有量（エストラジオール、硫酸塩、グルクロン酸、およびエストリオール、エストラジオールのすべての代謝物）および総ビタミンB3含有量について分析されます。

Ⅱ．背景と意義/予備研究 更年期障害は、女性の自然な生殖能力とホルモンレベルの低下の終わりを示します。エストラジオールなどのホルモン。 通常、エストロゲン、プロゲステロン、およびテストステロンの産生は、毎月の排卵とともに適切に調整された順序で行われますが、加齢とともに性ホルモンのレベルが変動し始め、最終的には大幅に低下します. これは、最後の月経周期 (閉経期) の前に 10 年以上続くことがあります。

私たちの脳、筋肉、肝臓、皮膚、脂肪細胞はすべてホルモン受容体を持っているため、変化が起こると、細胞レベルで臓器機能に影響を与えます. 更年期症候群は、いくつかの症状によって特徴付けられます。のぼせが最も一般的であり、閉経前後の女性の約 70% によって報告されています。 睡眠障害は特に睡眠の質を低下させ、過敏性も一般的に報告されています。 一般的な生物学的メカニズムは、のぼせ、睡眠障害、過敏性の関係を部分的に説明するかもしれません. 例えば、ホルモンの離脱はセロトニンレベルの変化を引き起こします。 セロトニン作動系は、睡眠、気分、ほてりに関与しています。 必須アミノ酸であるトリプトファンは、セロトニン合成の前駆体です。 重要なことに、トリプトファンはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドであるNADの前駆体でもあります[5]。 NAD とその誘導体である NADPH は、細胞代謝と細胞シグナル伝達の中心的な補因子であり、加齢に重要な役割を果たします。 また、エストラジオールなどのエストロゲン由来ホルモンを含む、多くの生合成経路における補基質でもあります。 酸化ストレスの増加と NAD レベルの低下は、エストラジオールに至る生合成経路に影響を与える可能性があります [6]。 重要なことに、エストラジオールのレベルは、閉経前後の過程で着実に減少します。更年期症状の発生と強度に関連しているプロセス-治療）。

NAD および NADP の分野における最近の調査により、NAD レベルを全身的に高めることができる、さまざまな生合成の経口利用可能な前駆体 (ニコチンアミドリボシドおよびニコチンアミドモノヌクレオチド) が明らかになりました [7]。 これにより、これらの前駆体が循環 NAD を促進し、代謝機能障害、肥満、細胞老化などの加齢に伴う障害を緩和できるかどうか、また可能であればどの程度かを調査するための膨大な数の臨床試験が行われました。 NADレベルを上昇させた酸化ストレスは、睡眠障害においても役割を果たしている可能性があることが示唆されています. 結果は臨床的影響に関して決定的なものではありませんが、これらのNAD前駆体は安全であり、多くのタイプの参加者が1日1グラムという高用量で十分に許容できることが示されました. これらの試験の 1 つに BASIS™ が含まれていました。 ニコチンアミドリボシドに加えて、BASIS™ にはプテロスチルベンも配合されています。 重要なことに、レスベラトロールとプテロスチルベンは、ジエチルスチルベストロールと 17-ベータ エストラジオールと同様の化学構造を持ち、エストラジオール レベルの保護因子である植物エストロゲンとして機能します。 さらに、エストロゲン様物質であるフィトエストロゲンは、細胞代謝におけるNAD機能を高めると考えられています[8]。

私たちは、加齢に伴い、NAD レベルの低下と、酸化ストレスの原因となる酸化還元バランスの変化が、エストラジオールの産生の減少と相関している可能性があると仮定しています。 この因果関係は、エストラジオールとその前駆体の合成に関与する NAD(P) 依存性酵素の活性を単純に低下させることによる直接的なものか、またはエストラジオールの生合成と機能に影響を与える遺伝子発現経路の NAD 依存性タンパク質翻訳後調節による間接的なものである可能性があります。 プテロスチルベンのようなフィトエストロゲンに NAD(P) の増加したレベルを組み合わせた栄養補助食品のアプローチは、エストラジオールレベルの低下によって制御される更年期症候群の予防または少なくとも緩和に役立つ可能性があります.

III.研究の目的

これは、35 歳以上の女性を最大 40 人登録するパイロット研究です。 この研究の目的は、BASIS™ の短期間の補給 (7 日間) が、尿中のエストラジオールの自然産生を増加させるかどうかを判断することです。 全体的な目的は、エストラジオール レベルの上昇を通じて、アンケートで評価された望ましくない更年期の影響が、BASIS™ の短期的な補給によって緩和されるかどうかを判断することです。

IV.運営組織

研究はMCIで実施されます。

V. 研究デザイン

1. 研究の実験的デザイン：これは、非周産期および非閉経期の女性が対照コホートとして機能する単群研究です。 採用されたコホートの 25% が対照群に含まれるようにします。
2. 研究対象集団の概要: 35 歳以上の健康な女性であれば、この研究に参加できます。 ただし、ホルモン補充療法を受けている人は研究から除外されます。
3. サンプル サイズの決定と検出力の分析: これは、提案されている代謝物間の相関関係を確立するためのパイロット研究です。 ニコチンアミドリボシドとプテロスチルベンの薬理学的役割を確立するために、12 人という小規模な研究が行われました。 睡眠の質とほてりに対する外因性エストラジオールの特性を調査するために、同様のサンプルサイズが採用されています[9]。

4. 調査の結果は次の 3 点です。

   1. エストラジオールのレベルと、ニコチンアミドリボシドによってブーストされた循環 NAD のバイオアベイラビリティとの間の相関関係が確立されます。
   2. NAD バイオアベイラビリティと、望ましくない更年期症状の発生および強度との間の相関関係が確立されます。
   3. エストラジオールのレベルを自然に高めることによる、望ましくない更年期症状の発生および強度に対するNAD増加とプテロスチルベンの相乗効果の間の相関関係が確立される。

d.研究の評価と活動 ｉ． 同意書の記入後、参加者は補充前のアンケートに記入するよう求められます。 その後、尿採取キットを渡された後、尿サンプルを提供するよう求められます。 これに続いて、参加者には BASISTM の小さな瓶が提供されます (補給品は 7 日以上)。 参加者は 1 日 1 回 2 カプセルの BASISTM を服用します (1 日総投与量にはニコチンアミドリボシド 250mg とプテロスチルベン 50mg が含まれます)。 7日後、参加者は、提供された尿サンプリングキットに2回目の尿を提供し、同じアンケートに記入するよう求められます.

ii. このアンケートは、最も一般的な更年期関連の望ましくない症状の強度と頻度を評価することを目的としています。

iii. 該当する場合は、表形式の表現またはタイムラインを含む、すべての研究評価および対象活動のスケジュールを提供します。

iv。 同意書の記入が完了すると、参加者は補充前のアンケートに記入するよう求められます。 その後、尿採取キットを渡された後、尿サンプルを提供するよう求められます。 これに続いて、参加者にはBASIS™の小さな瓶が提供されます（供給> 7日）。 参加者は、1日1回2カプセルのBASIS™を服用します（1日の総用量には、ニコチンアミドリボシド250 mgとプテロスチルベン50 mgが含まれます）。 7日後、参加者は、提供された尿サンプリングキットに2番目の尿サンプルを提供し、同じアンケートに記入するよう求められます.

v. アンケートは、最も一般的な更年期関連の望ましくない症状の強度と頻度を評価することを目的としています。

vi.該当する場合は、表形式の表現またはタイムラインを含む、すべての研究評価と被験者の活動のスケジュールを提供します（完全なプロトコルのチャートをご覧ください）

VIII.分析計画

これは、薬物動態および薬力学の結果が期待される短期の代謝研究です。 分析には治療目的の方法論はありません。 サンプル層化はありません。 NAD およびエストラジオール カタボロームの測定値の尿含有量は、2 つの技術的複製からプールされたすべての分析された LC-MS 測定値からの生物学的複製の平均および 95% 信頼区間 (CI) として表示されます。 多重比較の場合、ANOVA に続いて事後検定、つまり、LC-MS の場合はボンフェローニ補正、アンケートの結果と組み合わせた場合はダネットまたはテューキーの補正が行われます。 従属 t 検定と反復測定 ANOVA を使用して、サブグループ内の変動性を評価します。 統計分析は、GraphPad PRISM 7 を使用して実行されます。

データおよび安全監視計画 (DSMP):

完了のための指示 このモニタリング計画の目的は、臨床モニタリング手順の実用的なガイドラインを提供し、MCI での調査研究の実施の適切な監査を確保することです。 このガイダンスは、臨床データの完全性、プロトコルおよび規制ガイドラインへの準拠を保証します。 この研究は、南アラバマ大学ミッチェル癌研究所 PI によって監視されます。

研究タイトル: 閉経前、閉経前後、閉経後の閉経症候群に対する 7 日間の BASIS™ 補給の効果と尿中ビタミン B3 およびエストラジオール レベルの測定。

研究のリスク分類:

この研究では、介入があり、リスクが最小限の研究です。

モニタリングの目的は次のとおりです。

1. 研究関連の手順の前に、被験者が適切に同意されていることを確認してください。
2. 被験者の適格性を確認します。
3. すべての有害事象がタイムリーに報告されるようにします。
4. ソース ドキュメントに対してデータを監査します。
5. 規制文書の維持を確認します。
6. 治験薬の説明責任を確認します。

監視対象の調査データまたはイベントの種類:

試験データ管理者と調整役の PI は、定期的に最新のデータを維持します。 このプロトコルの発生および安全性データは、PI、データマネージャー、および研究コーディネーターによってレビューされます。 会議は毎月 3 か月間開催され、その後は研究が完了するまで四半期ごとに開催され、研究終了の会議が行われます。 各会議の議事録は、南アラバマ大学の IRB による独自の審査のために提供されます。 すべての報告は記録の IRB および研究スポンサーである Elysium Health に提供されます。

データ監視の責任者:

モニタリングの目的は、人間の参加者の権利が保護されていることを確認することです。臨床試験は確立されたガイドラインとプロトコルに従って実施され、収集されたデータが正確であることを確認します。 モニタリングは、研究に割り当てられ、プロトコル、インフォームド コンセント、SOP などに精通している Dr. Marie Migaud によって行われます。

予期しない問題、有害事象、プロトコルの逸脱、およびプロトコル違反の報告:

プロトコルの逸脱は、PI (Dr Migaud) がプロトコル逸脱フォームを使用して文書化し、レビューのために電子メールで IRB に送信する必要があります。 被験者の安全性に影響を与えたり、リスク/ベネフィット比を変更したり、研究データの完全性を損なったり、被験者の研究への参加意欲に影響を与えたりするために重大と見なされる逸脱は、イベントの認識から 10 暦日以内に報告する必要があります。 .

PI は、管理下にある参加者が経験した有害事象、研究の過程で発生した有害事象、プロトコル逸脱およびプロトコル違反を、プロトコル逸脱フォームに記入し、治験依頼者への規制当局への提出に対する承認を提出することによって報告する責任があります。 プロトコルの逸脱は、監視レポートで報告されます。

• サイトが免除を要求している場合、または上記のプロセスを使用してプロトコルからの逸脱が発生した場合。
• スポンサー チーム (Elysium Health) と IRB が順番に、逸脱を確認して対応します。 スポンサー チームは、逸脱または権利放棄の要求を明確にするために、サイトに追加情報を要求する場合があります。

結果を伝達するための手順と時間枠:

主な目的のモニタリングが実施され、影響についてレビューされます。 さらに、有害事象のレビューは、最初の 3 か月間は毎月、その後は調査が完了するまで四半期ごとに行われます。 可能性のある有害事象は、研究の臨床主任および共同主任研究者によってレビューされます

緊急措置:

非盲検 - これは盲検研究ではありません。

停止ルール - これは、仮説を支持または無効にするためのデータ取得以外の事前定義されたエンドポイントを持たない基本的な調査研究です。

参加者の安全性またはデータの完全性に関する懸念がある場合、研究が中断または終了する原因となる、研究全体の事前定義された安全性有効性の停止点となります。