Efectos de una suplementación con BASIS™ de siete días sobre los síndromes menopáusicos y las mediciones de los niveles urinarios de vitamina B3 y estradiol en la premenopausia, la perimenopausia y la posmenopausia

Esquema del protocolo

Título del protocolo: Efectos de una suplementación de siete días con BASIS™ en los síndromes menopáusicos y mediciones de los niveles urinarios de vitamina B3 y estradiol en la pre, peri y posmenopausia.

I. Resumen

Contexto:

El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) es un derivado de la vitamina B3 necesario para la producción de reguladores hormonales clave como el estradiol. A medida que envejecemos, se reducen tanto los niveles de NAD como los de estradiol. Los niveles reducidos de estradiol se han asociado con síndromes menopáusicos. Los resultados clínicos recientes de BASIS™ han demostrado que este precursor de NAD (BASIS™) aumenta los niveles decrecientes de NAD. En un estudio n=1, repetido durante 3 años, una ingesta breve (<1 semana a 125 mg/día) de ribósido de nicotinamida de venta libre, uno de los dos ingredientes activos de BASIS™, por parte de una paciente perimenopáusica de 50 años -vieja mujer, resultó en el embotamiento de los efectos indeseables de la menopausia, como la falta de sueño y los sofocos. El otro componente de BASIS™ es el pterostilbeno, un fitoestrógeno derivado del resveratrol. Los fitoestrógenos se asocian con la protección de los niveles de estradiol y el alivio del síndrome menopáusico en mujeres que usan fitoestrógenos de venta libre. Estos resultados y observaciones han motivado el estudio propuesto. Deseamos establecer si los efectos beneficiosos observados del ribósido de nicotinamida y los efectos beneficiosos informados de los fitoestrógenos en los síndromes menopáusicos pueden funcionar de forma sinérgica con un producto como BASIS™ y se observan más ampliamente en mujeres perimenopáusicas y menopáusicas. Además, deseamos establecer si la remediación de los síntomas se puede atribuir a un aumento natural en los niveles de estradiol luego de la reposición de NAD por BASIS™.

Objetivos:

El primer objetivo es determinar si una breve suplementación con BASIS™ aumenta la producción natural de estradiol, medida en los desechos urinarios. El segundo objetivo es determinar si, mediante el aumento de los niveles de estradiol, los efectos menopáusicos indeseables se mitigan mediante una suplementación a corto plazo con BASIS™.

Diseño del estudio:

Las mujeres que sufren molestias indeseables relacionadas con la menopausia participarán en este estudio. El malestar incluye cambios de humor, sofocos, mal sueño y piel seca. La cohorte de control estará compuesta por mujeres premenopáusicas. Todas las mujeres que ingresen al estudio recibirán un cuestionario antes de tomar BASIS™ y una vez que hayan completado la suplementación de 7 días. También se les pedirá que proporcionen una muestra de orina en el momento de cada encuesta. Las muestras de orina se analizarán para determinar el contenido total de estradiol (estradiol, sulfato y glucoronato, y estriol; todos los metabolitos del estradiol) y el contenido total de vitamina B3.

II. Antecedentes y significado/estudios preliminares La menopausia señala el fin del potencial reproductivo natural y la disminución de los niveles hormonales de las mujeres; hormonas como el estradiol. Por lo general, una secuencia bien orquestada de producción de estrógeno, progesterona y testosterona ocurre cada mes con la ovulación, pero a medida que envejecemos, los niveles de hormonas sexuales comienzan a fluctuar y finalmente disminuyen significativamente. Esto puede durar más de 10 años antes del último ciclo menstrual (perimenopausia).

Nuestro cerebro, músculo, hígado, piel y células grasas tienen receptores de hormonas, por lo tanto, a medida que ocurren cambios, afectan la función de los órganos a nivel celular. El síndrome climatérico se caracteriza por varios síntomas: los sofocos son los más comunes y los reporta alrededor del 70% de las mujeres peri-post-menopáusicas. También se informan con frecuencia trastornos del sueño, en particular disminución de la calidad del sueño e irritabilidad. Los mecanismos biológicos comunes pueden explicar en parte la relación entre los sofocos, los trastornos del sueño y la irritabilidad. Por ejemplo, la retirada de hormonas provoca un cambio en los niveles de serotonina. El sistema serotoninérgico está implicado en el sueño, el estado de ánimo y los sofocos. El triptófano, un aminoácido esencial, es el precursor de la síntesis de serotonina. Fundamentalmente, el triptófano también es un precursor del dinucleótido de nicotinamida y adenina, NAD[5]. NAD y su derivado NADPH son cofactores centrales para el metabolismo celular y la señalización celular con funciones críticas en el envejecimiento. También son cosustratos en muchas vías biosintéticas, incluidas las hormonas derivadas de los estrógenos, como el estradiol. El aumento del estrés oxidativo y la disminución de los niveles de NAD afectarían las vías biosintéticas que conducen al estradiol[6]. Críticamente, los niveles de estradiol disminuyen constantemente durante el transcurso de la perimenopausia y la posmenopausia; un proceso que se ha correlacionado con la aparición y la intensidad de los síntomas de la menopausia (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone -terapia).

Investigaciones recientes en el campo de NAD y NADP han revelado una gama de precursores biosintéticos disponibles por vía oral (ribosido de nicotinamida y mononucleótido de nicotinamida), que pueden aumentar los niveles de NAD sistémicamente [7]. Esto ha llevado a una gran cantidad de ensayos clínicos para investigar si estos precursores podrían aumentar la NAD circulante y aliviar los trastornos asociados con la edad, como la disfunción metabólica, la obesidad y el envejecimiento celular, y en qué medida. Se ha sugerido que el estrés oxidativo, que parece remediar el aumento de los niveles de NAD, también puede desempeñar un papel en los trastornos del sueño. Si bien los resultados siguen sin ser concluyentes en términos de impacto clínico, se demostró que estos precursores de NAD son seguros y bien tolerados por numerosos tipos de participantes en dosis de hasta 1 gramo por día. Uno de estos ensayos incluyó BASIS™. Además del ribósido de nicotinamida, BASIS™ también incluye pterostilbeno en su formulación. Críticamente, el resveratrol y el pterostilbeno tienen una estructura química similar al dietilestilbestrol y al 17-beta estradiol y actúan como fitoestrógenos, protectores de los niveles de estradiol. Además, se cree que los fitoestrógenos, entidades similares a los estrógenos, mejoran la función de NAD en el metabolismo celular [8].

Nuestra hipótesis es que, a medida que envejecemos, una reducción en los niveles de NAD y un cambio en el equilibrio redox que conducen y causan estrés oxidativo podrían correlacionarse con una disminución en la producción de estradiol. Esta causalidad podría ser directa, simplemente reduciendo la actividad de las enzimas dependientes de NAD(P) involucradas en la síntesis de estradiol y sus precursores o indirecta por la modulación postraduccional de las vías de expresión génica de la proteína dependiente de NAD que impacta en la biosíntesis y función del estradiol. Un enfoque nutracéutico que combine niveles elevados de NAD(P) con fitoestrógenos como el pterostilbeno puede ser útil para prevenir o al menos moderar la intensidad de los síndromes menopáusicos controlados por niveles reducidos de estradiol.

tercero Objetivos del estudio

Este es un estudio piloto que busca inscribir hasta 40 mujeres mayores de 35 años. El propósito de este estudio es determinar si una suplementación breve (7 días) con BASIS™ aumenta la producción natural de estradiol, medida en los desechos urinarios. El objetivo general es determinar si mediante el aumento de los niveles de estradiol, los efectos indeseables de la menopausia, evaluados a través de cuestionarios, se mitigan mediante una suplementación a corto plazo con BASIS™.

IV. Organización Administrativa

El estudio se administrará en el MCI.

V. Diseño del estudio

1. Diseño experimental del estudio: Este es un estudio de un solo brazo para el cual las mujeres no peri y no menopáusicas actuarán como cohorte de control. Buscaremos que el 25% de la cohorte reclutada esté dentro del grupo de control.
2. Descripción general de la población del estudio: Cualquier mujer sana mayor de 35 años puede participar en este estudio. Sin embargo, las personas que reciben terapia de reemplazo hormonal serán excluidas del estudio.
3. Determinación del tamaño de la muestra y análisis de poder: Este es un estudio piloto para establecer la correlación propuesta entre los metabolitos. Se han realizado estudios de tan solo 12 individuos para establecer las funciones farmacológicas del ribósido de nicotinamida y del pterostilbeno. Se han empleado tamaños de muestra similares para investigar las propiedades del estradiol exógeno sobre la calidad del sueño y los sofocos[9].

4. Los resultados del estudio son tres pliegues:

   1. Se establecerá una correlación entre los niveles de estradiol y la biodisponibilidad del NAD circulante potenciado por el ribósido de nicotinamida.
   2. Se establecerá una correlación entre la biodisponibilidad de NAD y la aparición e intensidad de síntomas menopáusicos indeseables.
   3. Se establecerá una correlación entre el efecto sinérgico del aumento de NAD y el pterostilbeno sobre la aparición y la intensidad de los síntomas menopáusicos indeseables mediante la mejora natural de los niveles de estradiol.

d. Evaluaciones y actividades del estudio i. Después de completar el formulario de consentimiento, se les pedirá a los participantes que completen un cuestionario previo a la suplementación. Luego se les pedirá que proporcionen una muestra de orina después de recibir un kit de muestreo de orina. Después de esto, el participante recibirá un pequeño frasco de BASISTM (suministros ≥7 días). El participante tomará 2 cápsulas de BASISTM una vez al día (la dosis diaria total contiene 250 mg de ribósido de nicotinamida y 50 mg de pterostilbeno). Después de 7 días, se les pedirá a los participantes que proporcionen una segunda orina en el kit de muestreo de orina que se les proporcionó y que completen el mismo cuestionario.

ii. El cuestionario tiene como objetivo evaluar la intensidad y frecuencia de los síntomas indeseables más comunes asociados a la menopausia.

iii. Proporcione un cronograma de todas las evaluaciones del estudio y actividades de la materia, incluida una representación tabular o un cronograma, según corresponda:

IV. Después de completar el formulario de consentimiento, se les pedirá a los participantes que completen un cuestionario previo a la suplementación. Luego se les pedirá que proporcionen una muestra de orina después de recibir un kit de muestreo de orina. Después de esto, se le entregará al participante un frasco pequeño de BASIS™ (suministros >7 días). El participante tomará 2 cápsulas de BASIS™ una vez al día (la dosis diaria total contiene 250 mg de ribósido de nicotinamida y 50 mg de pterostilbeno). Después de 7 días, se les pedirá a los participantes que proporcionen una segunda muestra de orina en el kit de muestreo de orina que se les proporcionó y que completen el mismo cuestionario.

v. El cuestionario tiene como objetivo evaluar la intensidad y frecuencia de los síntomas indeseables más comunes asociados a la menopausia.

vi. Proporcione un cronograma de todas las evaluaciones del estudio y actividades de la materia, incluida una representación tabular o un cronograma, según corresponda (cuadro de visitas en el protocolo completo)

VIII. Plan de análisis

Este es un estudio metabólico a corto plazo para el cual se anticipan resultados farmacocinéticos y farmacodinámicos. No habrá una metodología de intención de tratar en el análisis. No habrá estratificación de la muestra. El contenido de orina de las mediciones de los catabolomas de NAD y estradiol se presentará como la media de las réplicas biológicas y el intervalo de confianza (IC) del 95 % de todas las mediciones de LC-MS analizadas agrupadas a partir de 2 réplicas técnicas. Para comparaciones múltiples, ANOVA seguido de prueba posthoc, es decir, corrección de Bonferroni para LC-MS y Dunnett o Tukey para combinación con los resultados del cuestionario. Se utilizarán pruebas t dependientes y ANOVA de medidas repetidas para evaluar la variabilidad dentro de los subgrupos. El análisis estadístico se realiza con GraphPad PRISM 7.

PLAN DE VIGILANCIA DE DATOS Y SEGURIDAD (DSMP):

INSTRUCCIONES PARA COMPLETAR El propósito de este plan de monitoreo es brindar pautas prácticas para los procedimientos de monitoreo clínico y garantizar la auditoría adecuada de la realización de estudios de investigación en MCI. Esta guía garantizará la integridad de los datos clínicos, el cumplimiento del protocolo y las pautas reglamentarias. Este estudio será monitoreado por el PI del Instituto de Cáncer Mitchell de la Universidad del Sur de Alabama.

Título del estudio: Efectos de una suplementación de siete días con BASIS™ en los síndromes menopáusicos y mediciones de los niveles urinarios de vitamina B3 y estradiol en la pre, peri y posmenopausia.

Clasificación de riesgo del estudio:

Para este estudio, hay intervención, y es un estudio de riesgo mínimo.

Los objetivos del seguimiento son:

1. Asegúrese de que los sujetos reciban el consentimiento adecuado y antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Verificar la elegibilidad del sujeto.
3. Asegúrese de que todos los eventos adversos se notifiquen de manera oportuna.
4. Auditar datos contra documentos fuente.
5. Verificar el mantenimiento de los documentos reglamentarios.
6. Verificar la rendición de cuentas del fármaco del estudio.

Tipo de datos de investigación o eventos a monitorear:

El administrador de datos del estudio y el IP coordinador mantendrán los datos actualizados periódicamente. Los datos de acumulación y seguridad de este protocolo serán revisados ​​por el PI, el administrador de datos y el coordinador del estudio. Las reuniones se llevarán a cabo mensualmente durante 3 meses y luego trimestralmente hasta la finalización del estudio y la reunión de fin del estudio. Las actas de cada reunión se proporcionarán para su revisión por parte del IRB en la Universidad del Sur de Alabama para su revisión independiente. Todos los informes se proporcionarán al IRB registrado y al patrocinador del estudio, Elysium Health.

Persona(s) Responsable(s) del Monitoreo de Datos:

El propósito del monitoreo es garantizar que los derechos de los participantes humanos estén protegidos, el ensayo clínico se lleva a cabo de conformidad con las pautas y el protocolo establecidos, así como para confirmar que los datos recopilados son precisos. El seguimiento lo realiza la Dra. Marie Migaud, asignada al estudio y familiarizada con el Protocolo, Consentimiento Informado, POE, etc.

Informe de problemas imprevistos, eventos adversos, desviaciones del protocolo e infracciones del protocolo:

Las desviaciones del protocolo deben ser documentadas por el PI (Dr. Migaud) mediante el Formulario de desviación del protocolo y enviadas por correo electrónico al IRB para su revisión. Las desviaciones que se consideren importantes porque afectan la seguridad del sujeto o alteran la relación riesgo/beneficio, comprometen la integridad de los datos del estudio y/o afectan la disposición de los sujetos a participar en el estudio deben informarse dentro de los 10 días calendario posteriores al conocimiento del evento. .

El IP será responsable de informar los eventos adversos experimentados por los participantes bajo su cuidado, los eventos adversos que ocurran durante el curso del estudio, las desviaciones del protocolo y la violación del protocolo completando los Formularios de Desviación del Protocolo y los reconocimientos para la presentación reglamentaria al patrocinador. Las desviaciones del protocolo se informarán en los informes de seguimiento:

• Cuando el sitio solicita una exención o cuando se ha producido una desviación del protocolo utilizando el proceso mencionado anteriormente.
• El Equipo Patrocinador (Elysium Health) y el IRB, a su vez, revisan y responden a la desviación. En ocasiones, el Equipo Patrocinador puede solicitar información adicional del sitio para aclarar la solicitud de desviación o renuncia.

Procedimientos y plazos para comunicar los resultados:

Se realizará un seguimiento del objetivo principal y se revisará el impacto. Además, la revisión de los eventos adversos se realizará mensualmente durante los primeros 3 meses y luego trimestralmente hasta la finalización del estudio. Los posibles eventos adversos serán revisados ​​por el principal clínico y co-investigador principal del estudio.

Acciones de emergencia:

Desbloqueo: este no es un estudio ciego.

Reglas de detención: este es un estudio de investigación básico sin puntos finales predefinidos que no sean la adquisición de datos para respaldar o invalidar una hipótesis.

Los puntos de parada predefinidos de seguridad y eficacia para todo el estudio que harían que el estudio se suspendiera o terminara serían si existen preocupaciones sobre la seguridad del participante o sobre la integridad de los datos.