Seitsemän päivän BASIS™-ravintolisän vaikutukset vaihdevuosien oireyhtymiin ja virtsan B3-vitamiini- ja estradiolipitoisuuksien mittaamiseen pre-, peri- ja postmenopaussissa

Protokollan ääriviivat

Protokollan otsikko: Seitsemän päivän BASIS™-lisän vaikutukset menopausaalisiin oireyhtymiin ja virtsan B3-vitamiini- ja estradiolitasojen mittauksiin pre-, peri- ja postmenopaussissa.

I. Abstrakti

Konteksti:

Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD) on B3-vitamiinin johdannainen, jota tarvitaan tärkeiden hormonaalisten säätelyaineiden, kuten estradiolin, tuotantoon. Ikääntyessämme sekä NAD- että estradiolitasot laskevat. Alennettu estradiolitaso on yhdistetty menopausaalisiin oireyhtymiin. BASIS™:n viimeaikaiset kliiniset tulokset ovat osoittaneet, että tämä NAD-prekursori (BASIS™) lisää NAD-tasojen laskua. Tutkimuksessa n=1, joka toistettiin yli 3 vuoden ajan, lyhyt (< 1 viikko annoksella 125 mg/vrk) nikotiiniamidiribosidia, joka on yksi BASIS™:n kahdesta vaikuttavasta ainesosasta, lyhyt saanti menopaussin yli 50 vuoden ajan. - vanha nainen, johti ei-toivottujen vaihdevuosien vaikutusten, kuten huonon unen ja kuumien aaltojen, lieventymiseen. BASIS™:n toinen komponentti on pterostilbeeni, kasviestrogeeni, resveratrolin johdannainen. Fytoestrogeenit liittyvät estradiolitasojen suojaamiseen ja menopausaalisten oireyhtymien lievittämiseen naisilla, jotka käyttävät reseptivapaa fytoestrogeeneja. Nämä tulokset ja havainnot ovat saaneet aikaan ehdotetun tutkimuksen. Haluamme selvittää, voivatko nikotiiniamidiribosidin havaitut suotuisat vaikutukset ja fytoestrogeenien raportoidut edulliset vaikutukset vaihdevuosioireyhtymiin toimia synergistisesti BASIS™:n kaltaisen tuotteen kanssa ja havaitaanko niitä laajemmin peri- ja menopausaalisilla naisilla. Lisäksi haluamme selvittää, voidaanko oireiden paranemisen katsoa johtuvan luonnollisesti tapahtuvasta estradiolitasojen noususta BASIS™:n NAD:n täydentymisen jälkeen.

Tavoitteet:

Ensimmäinen tavoite on selvittää, lisääkö lyhyt BASIS™-lisäys estradiolin luonnollista tuotantoa virtsajätteestä mitattuna. Toinen tavoite on määrittää, lieventyvätkö ei-toivotut menopausaaliset vaikutukset lisääntyneiden estradiolitasojen ansiosta lyhytaikaisella BASIS™-lisäyksellä.

Opintojen suunnittelu:

Naiset, jotka kärsivät ei-toivotusta vaihdevuosiin liittyvästä epämukavuudesta, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Epämukavuuteen kuuluvat mielialan vaihtelut, kuumat aallot, huono uni ja kuiva iho. Kontrollikohortti koostuu naisista, jotka ovat ennen vaihdevuosia. Kaikille tutkimukseen osallistuville naisille lähetetään kyselylomake ennen BASIS™-valmisteen ottamista ja kun he ovat suorittaneet 7 päivän lisäravinteen. Heitä pyydetään myös toimittamaan virtsanäyte jokaisen tutkimuksen yhteydessä. Virtsanäytteistä analysoidaan estradiolin kokonaispitoisuus (estradioli, sulfaatti ja glukoronaatti sekä estrioli; kaikki estradiolin metaboliitit) ja B3-vitamiinin kokonaispitoisuus.

II. Tausta ja merkitys/alustavat tutkimukset Vaihdevuodet merkitsevät naisten luonnollisen lisääntymispotentiaalin loppumista ja hormonitasojen laskua; hormonit, kuten estradioli. Tyypillisesti hyvin organisoitu estrogeenin, progesteronin ja testosteronin tuotanto tapahtuu kuukausittain ovulaation yhteydessä, mutta ikääntyessämme sukupuolihormonitasot alkavat vaihdella ja lopulta laskea merkittävästi. Tämä voi kestää yli 10 vuotta ennen viimeistä kuukautiskiertoa (perimenopaussi).

Aivoissamme, lihaksissamme, maksassamme, ihossamme ja rasvasoluissamme on hormonireseptoreita, joten muutosten tapahtuessa ne vaikuttavat elinten toimintaan solutasolla. Klimakteeriselle oireyhtymälle on tunnusomaista useat oireet: kuumat aallot ovat yleisimpiä, ja noin 70 % peri-postmenopausaalisista naisista raportoi. Unihäiriöt heikensivät erityisesti unen laatua, ja ärtyneisyyttä on myös raportoitu yleisesti. Yleiset biologiset mekanismit voivat selittää osittain kuumien aaltojen, unihäiriöiden ja ärtyneisyyden välisen suhteen. Esimerkiksi hormonien poistuminen aiheuttaa muutoksia serotoniinitasoissa. Serotonerginen järjestelmä on osallisena unessa, mielialassa ja kuumissa aalloissa. Tryptofaani, välttämätön aminohappo, on serotoniinin synteesin esiaste. Kriittisesti tryptofaani on myös nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin, NAD:n, esiaste[5]. NAD ja sen johdannainen NADPH ovat keskeisiä kofaktoreja solujen aineenvaihdunnalle ja solujen signaloinnille, ja niillä on ratkaiseva rooli ikääntymisessä. Ne ovat myös kosubstraatteja monissa biosynteesireiteissä, mukaan lukien estrogeeniperäisten hormonien, kuten estradiolin, kanssa. Lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja laskevat NAD-tasot vaikuttaisivat estradioliin johtaviin biosynteesireitteihin[6]. Kriittisesti estradiolitasot laskevat tasaisesti peri- ja postmenopaussin aikana; prosessi, joka on korreloitu vaihdevuosien oireiden esiintymiseen ja voimakkuuteen (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone -terapia).

Viimeaikaiset tutkimukset NAD:n ja NADP:n alalla ovat paljastaneet joukon biosynteettisiä, suun kautta saatavia esiasteita (nikotiiniamidiribosidi ja nikotiiniamidimononukleotidi), jotka voivat nostaa NAD-tasoja systeemisesti[7]. Tämä on johtanut lukuisiin kliinisiin tutkimuksiin sen selvittämiseksi, voisivatko nämä esiasteet tehostaa verenkiertoa NAD:ta ja lievittää ikään liittyviä häiriöitä, kuten aineenvaihduntahäiriöitä, liikalihavuutta ja solujen ikääntymistä, ja jos niin kuinka paljon. On ehdotettu, että oksidatiivisella stressillä, joka kohonneet NAD-tasot näyttävät korjaavan, voi myös olla rooli unihäiriöissä. Vaikka tulokset ovat edelleen epäselviä kliinisen vaikutuksen suhteen, useat osallistujat osoittivat näiden NAD-prekursorien olevan turvallisia ja hyvin siedettyjä annoksilla jopa 1 gramma päivässä. Yksi näistä kokeista sisälsi BASIS™:n. Nikotiiniamidiribosidin lisäksi BASIS™ sisältää myös pterostilbeeniä koostumuksessaan. Kriittisesti resveratrolin ja pterostilbeenin kemiallinen rakenne on samanlainen kuin dietyylistilbestrolilla ja 17-beeta-estradiolilla, ja ne toimivat fytoestrogeeneina, estradiolitasojen suojelijoina. Lisäksi estrogeenin kaltaisten kokonaisuuksien, fytoestrogeenin, uskotaan tehostavan NAD:n toimintaa solujen aineenvaihdunnassa[8].

Oletamme, että ikääntyessämme NAD-tasojen lasku ja redox-tasapainon muutos, joka johtaa ja aiheuttaa oksidatiivista stressiä, voi korreloida estradiolin tuotannon vähenemiseen. Tämä syy-yhteys voi olla suora, yksinkertaisesti vähentämällä estradiolin ja sen prekursoreiden synteesiin osallistuvien NAD(P)-riippuvaisten entsyymien aktiivisuutta, tai epäsuora NAD-riippuvaisen proteiinin posttranslationaalinen estradiolin biosynteesiin ja toimintaan vaikuttavien geeniekspressioreittien modulaatio. Nutraseuttinen lähestymistapa, jossa yhdistyvät lisääntyneet NAD(P)-tasot fytoestrogeeneihin, kuten pterostilbeeniin, voi olla hyödyllinen ehkäisemään menopausaalisten oireyhtymien intensiteettiä tai ainakin lievittämään niiden voimakkuutta alentuneilla estradiolitasoilla.

III. Opintojen tavoitteet

Tämä on pilottitutkimus, jonka tavoitteena on ottaa mukaan jopa 40 yli 35-vuotiasta naista. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, lisääkö lyhyt (7 päivää) BASIS™-lisäys estradiolin luonnollista tuotantoa virtsajätteestä mitattuna. Yleisenä tavoitteena on selvittää, lieventyvätkö kyselylomakkeilla arvioidut ei-toivotut vaihdevuosien vaikutukset lisääntyneiden estradiolitasojen vuoksi lyhytaikaisella BASIS™-lisäyksellä.

IV. Hallinnollinen organisaatio

Tutkimus toteutetaan MCI:ssä.

V. Tutkimussuunnittelu

1. Tutkimuksen kokeellinen suunnittelu: Tämä on yksihaarainen tutkimus, jossa ei-peri- ja ei-menopausaaliset naiset toimivat kontrollikohorttina. Pyrimme siihen, että 25 % rekrytoidusta kohortista kuuluu kontrolliryhmään.
2. Tutkimuspopulaation yleiskuvaus: Kaikki terveet yli 35-vuotiaat naiset voivat osallistua tähän tutkimukseen. Hormonikorvaushoitoa saavat henkilöt jätetään kuitenkin tutkimuksen ulkopuolelle.
3. Näytteen koon määritys ja tehoanalyysit: Tämä on pilottitutkimus metaboliittien ehdotetun korrelaation määrittämiseksi. Nikotiiniamidiribosidin ja pterostilbeenin farmakologisten roolien selvittämiseksi on tehty jopa 12 yksilöä koskevia tutkimuksia. Samanlaisia ​​näytekokoja on käytetty tutkittaessa eksogeenisen estradiolin ominaisuuksia unen laatuun ja kuumiin aalloihin[9].

4. Tutkimuksen tulokset ovat kolmiosaisia:

   1. Estradiolitasojen ja nikotiiniamidiribosidilla tehostetun verenkierron NAD:n biologisen hyötyosuuden välillä määritetään korrelaatio.
   2. Korrelaatio NAD:n biologisen hyötyosuuden ja ei-toivottujen menopausaalisten oireiden esiintymisen ja voimakkuuden välillä määritetään.
   3. Korrelaatio NAD:n lisääntymisen ja pterostilbeenin synergistisen vaikutuksen välillä ei-toivottujen vaihdevuosioireiden esiintymiseen ja voimakkuuteen luonnollisesti kohoavien estradiolitasojen avulla saadaan selville.

d. Opintojen arvioinnit ja aktiviteetit i. Suostumuslomakkeen täyttämisen jälkeen osallistujia pyydetään täyttämään esitäydennyslomake. Heitä pyydetään sitten toimittamaan virtsanäyte virtsannäytteenottopakkauksen antamisen jälkeen. Tämän jälkeen osallistuja saa pienen BASISTM-purkin (tarvikkeita ≥7 päivää). Osallistuja ottaa 2 kapselia BASISTM-valmistetta kerran päivässä (kokonaisvuorokausiannos sisältää 250 mg nikotiiniamidiribosidia ja 50 mg pterostilbeenia). 7 päivän kuluttua osallistujia pyydetään antamaan toinen virtsa heille toimitettuun virtsannäytteenottopakkaukseen ja täyttämään sama kyselylomake.

ii. Kyselyllä pyritään arvioimaan yleisimpien vaihdevuosiin liittyvien ei-toivottujen oireiden voimakkuutta ja esiintymistiheyttä.

iii. Anna aikataulu kaikista opintojen arvioinneista ja aihetoiminnasta, mukaan lukien taulukkoesitys tai aikajana soveltuvin osin:

iv. Suostumuslomakkeen täyttämisen jälkeen osallistujia pyydetään täyttämään esitäydennyslomake. Heitä pyydetään sitten toimittamaan virtsanäyte virtsannäytteenottopakkauksen antamisen jälkeen. Tämän jälkeen osallistuja saa pienen BASIS™-purkin (tarvikkeet > 7 päivää). Osallistuja ottaa 2 BASIS™-kapselia kerran päivässä (päivän kokonaisannos sisältää 250 mg nikotiiniamidiribosidia ja 50 mg pterostilbeenia). 7 päivän kuluttua osallistujia pyydetään toimittamaan toinen virtsanäyte heille toimitettuun virtsannäytteenottopakkaukseen ja täyttämään sama kyselylomake.

v. Kyselylomakkeen tavoitteena on arvioida yleisimpien vaihdevuosiin liittyvien ei-toivottujen oireiden voimakkuus ja esiintymistiheys.

vi. Anna aikataulu kaikista opintojen arvioinneista ja aihetoiminnasta, mukaan lukien taulukkoesitys tai aikajana soveltuvin osin (käyntikaavio koko pöytäkirjassa)

VIII. Analyysisuunnitelma

Tämä on lyhytaikainen metabolinen tutkimus, jonka farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan tuloksia odotetaan. Analyysissa ei käytetä aikomuksen mukaista menetelmää. Otosositus ei tule olemaan. NAD- ja estradiolikatabolomimittausten virtsapitoisuus esitetään biologisten replikaattien ja 95 %:n luottamusvälin (CI) keskiarvona kaikista analysoiduista LC-MS-mittauksista, jotka on yhdistetty kahdesta teknisestä toistosta. Useita vertailuja varten ANOVA ja sen jälkeen posthoc-testi, eli Bonferroni-korjaus LC-MS:lle ja Dunnettin tai Tukeyn korjaus kyselyn tulosten kanssa. Riippuvia t-testejä ja toistuvia mittauksia ANOVAa käytetään arvioitaessa alaryhmien vaihtelua. Tilastollinen analyysi suoritetaan GraphPad PRISM 7:llä.

TIETOJEN JA TURVALLISUUDEN SEURANTASUUNNITELMA (DSMP):

TÄYTTÖOHJEET Tämän seurantasuunnitelman tarkoituksena on antaa käytännön ohjeita kliinisille seurantamenetelmille ja varmistaa MCI:n tutkimusten suorittamisen asianmukainen auditointi. Näillä ohjeilla varmistetaan kliinisten tietojen eheys, protokollan ja säännösten noudattaminen. Tätä tutkimusta seuraa Etelä-Alabaman yliopiston Mitchell Cancer Institute PI.

Tutkimuksen otsikko: Seitsemän päivän BASIS™-lisän vaikutukset menopausaalisiin oireyhtymiin sekä virtsan B3-vitamiini- ja estradiolitasojen mittauksiin pre-, peri- ja postmenopaussissa.

Tutkimuksen riskiluokitus:

Tätä tutkimusta varten on interventio, ja se on minimaalisen riskin tutkimus.

Seurannan tavoitteet ovat:

1. Varmista, että koehenkilöille on annettu asianmukainen suostumus ja ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.
2. Tarkista aiheen kelpoisuus.
3. Varmista, että kaikki haittatapahtumat ilmoitetaan ajoissa.
4. Tarkastele tietoja lähdeasiakirjoihin verrattuna.
5. Tarkista säädösasiakirjojen ylläpito.
6. Tarkista tutkimuslääkkeiden vastuullisuus.

Seurattavien tutkimustietojen tai tapahtumien tyyppi:

Tutkimustietovastaava ja koordinoiva PI pitävät tiedot säännöllisesti ajan tasalla. PI, Data Manager ja Study Coordinator tarkastavat tämän protokollan kertymä- ja turvallisuustiedot. Kokouksia pidetään kuukausittain 3 kuukauden ajan, minkä jälkeen ne pidetään neljännesvuosittain tutkimuksen päättymiseen asti ja opintojen loppukokous. Jokaisen kokouksen pöytäkirja toimitetaan Etelä-Alabaman yliopiston IRB:n tarkastettavaksi riippumatonta tarkastusta varten. Kaikki raportit toimitetaan tietueen IRB:lle ja tutkimuksen sponsorille Elysium Healthille.

Tietojen valvonnasta vastaavat henkilöt:

Seurannan tarkoituksena on varmistaa, että ihmisiin osallistuvien oikeudet turvataan, kliininen tutkimus suoritetaan vahvistettujen ohjeiden ja protokollien mukaisesti sekä varmistaa kerättyjen tietojen oikeellisuus. Seurannan suorittaa tohtori Marie Migaud, joka on määrätty tutkimukseen ja joka tuntee pöytäkirjan, tietoisen suostumuksen, SOP:t jne.

Odottamattomista ongelmista, haittatapahtumista, protokollapoikkeamista ja protokollarikkomuksista ilmoittaminen:

PI:n (Dr Migaud) on dokumentoitava protokollapoikkeamat protokollapoikkeamalomakkeella ja lähetettävä ne sähköpostitse IRB:lle tarkistettavaksi. Poikkeamat, joita pidetään merkittävinä, koska ne vaikuttavat tutkittavan turvallisuuteen tai muuttavat riski/hyötysuhdetta, vaarantavat tutkimustietojen eheyden ja/tai vaikuttavat koehenkilöiden halukkuuteen osallistua tutkimukseen, on ilmoitettava 10 kalenteripäivän kuluessa tapahtuman tiedostamisesta. .

PI on vastuussa hoidossa olevien osallistujien kokemista haittatapahtumista, tutkimuksen aikana tapahtuneista ei-toivotuista tapahtumista, protokollapoikkeamista ja protokollarikkomuksista ilmoittamisesta täyttämällä pöytäkirjan poikkeamalomakkeet ja vahvistukset säännösten mukaisesta toimituksesta sponsorille. Protokollapoikkeamat raportoidaan seurantaraporteissa:

• Kun sivusto pyytää luopumista tai kun protokollasta on poikettu yllä mainittua prosessia käyttäen.
• Sponsoritiimi (Elysium Health) ja IRB puolestaan ​​tarkistavat poikkeaman ja vastaavat siihen. Toisinaan sponsoritiimi voi pyytää sivustolta lisätietoja poikkeama- tai luopumispyynnön selventämiseksi.

Menettelyt ja aikakehykset tuloksista ilmoittamiselle:

Ensisijaisen tavoitteen seuranta suoritetaan ja sen vaikutuksia tarkastellaan. Lisäksi haittatapahtumia tarkastellaan kuukausittain ensimmäisten 3 kuukauden ajan ja sen jälkeen neljännesvuosittain tutkimuksen loppuun asti. Mahdolliset haittatapahtumat arvioivat tutkimuksen kliininen johtaja ja apulaistutkija

Hätätoimenpiteet:

Sokeuden poistaminen – Tämä ei ole sokaisututkimus.

Pysäytyssäännöt – Tämä on perustutkimus, jossa ei ole ennalta määritettyjä päätepisteitä, paitsi tiedonkeruu hypoteesin tukemiseksi tai mitätöimiseksi.

Ennalta määritellyt turvallisuuden ja tehokkuuden pysähdyskohdat koko tutkimukselle, jotka aiheuttaisivat tutkimuksen keskeyttämisen tai lopettamisen, olisivat, jos osallistujan turvallisuudesta tai tietojen eheydestä on huolia.