Effekter av et syv-dagers BASIS™-supplement på menopausale syndromer og målinger av vitamin B3- og østradiolnivåer i urinen i pre-, peri- og postmenopause

Protokolloversikt

Protokolltittel: Effekter av et syv-dagers BASIS™-tilskudd på menopausale syndromer og målinger av vitamin B3 og østradiol i urinen i pre-, peri- og postmenopause.

I. Abstrakt

Kontekst:

Nikotinamidadenindinukleotid (NAD) er et derivat av vitamin B3 som er nødvendig for produksjonen av viktige hormonelle regulatorer som østradiol. Når vi blir eldre, reduseres både NAD-nivåer og østradiolnivåer. Reduserte østradiolnivåer har vært assosiert med menopausale syndromer. BASIS™ nyere kliniske resultater har vist at denne NAD-forløperen (BASIS™) øker synkende NAD-nivåer. I en n=1 studie, gjentatt over 3 år, et kort inntak (<1 uke ved 125 mg/dag) av reseptfri nikotinamid-ribosid, en av de to aktive ingrediensene i BASIS™, ved en peri-menopausal 50-årsperiode -gammel kvinne, resulterte i sløving av uønskede menopausale effekter som dårlig søvn og hetetokter. Den andre komponenten i BASIS™ er pterostilbene, et fytoøstrogen, derivat av resveratrol. Fytoøstrogener assosieres med beskyttelse av østradiolnivåer og lindring av menopausalt syndrom hos kvinner som bruker reseptfrie fytoøstrogener. Disse resultatene og observasjonene har foranlediget den foreslåtte studien. Vi ønsker å fastslå om de observerte gunstige effektene av nikotinamidribosid og de rapporterte gunstige effektene av fytoøstrogener på menopausale syndromer kan fungere synergistisk med et produkt som BASIS™ og observeres bredere hos kvinner i peri- og overgangsalderen. Videre ønsker vi å finne ut om utbedring av symptomer kan tilskrives en naturlig forekommende økning i østradiolnivåer etter utfylling av NAD av BASIS™.

Mål:

Det første målet er å finne ut om et kort tilskudd med BASIS™ øker den naturlige produksjonen av østradiol, målt i urinavfall. Det andre målet er å finne ut om, gjennom økte østradiolnivåer, de uønskede menopausale effektene dempes ved et kortvarig tilskudd med BASIS™.

Studere design:

Kvinner som lider av uønsket menopauserelatert ubehag vil bli med i denne studien. Ubehag inkluderer humørsvingninger, hetetokter, dårlig søvn og tørr hud. Kontrollkohorten vil være sammensatt av kvinner som er pre-menopausale. Alle kvinner som deltar i studien vil få et spørreskjema før de tar BASIS™ og når de har fullført 7-dagers tilskudd. De vil også bli bedt om å gi en urinprøve ved hver undersøkelse. Urinprøvene vil bli analysert for totalt østradiolinnhold (østradiol, sulfat og glukoronat, og østriol; alle metabolitter av østradiol) og for totalt vitamin B3-innhold.

II. Bakgrunn og betydning/foreløpige studier Menopause signaliserer slutten på det naturlige reproduksjonspotensialet og synkende hormonnivåer for kvinner; hormoner som østradiol. Vanligvis oppstår en godt orkestrert sekvens av østrogen-, progesteron- og testosteronproduksjon hver måned med eggløsning, men etter hvert som vi blir eldre, begynner kjønnshormonnivåene å svinge og til slutt synke betydelig. Dette kan vare i opptil 10 år før siste menstruasjonssyklus (peri-menopause).

Hjernen, muskel-, lever-, hud- og fettcellene våre har alle hormonreseptorer, og når endringer skjer, påvirker de organfunksjonen på cellenivå. Klimakterisyndromet er preget av flere symptomer: hetetokter er de vanligste og rapporteres av ca. 70 % av kvinnene i peri-postmenopausen. Søvnforstyrrelser, spesielt redusert søvnkvalitet, og irritabilitet er også ofte rapportert. Vanlige biologiske mekanismer kan delvis forklare forholdet mellom hetetokter, søvnforstyrrelser og irritabilitet. For eksempel forårsaker tilbaketrekking av hormoner en endring i serotoninnivået. Det serotonerge systemet er involvert i søvn, humør og hetetokter. Tryptofan, en essensiell aminosyre, er forløperen for serotoninsyntese. Kritisk er tryptofan også en forløper til nikotinamidadenindinukleotid, NAD[5]. NAD og dets derivat NADPH er sentrale kofaktorer for cellulær metabolisme og cellulær signalering med kritiske roller i aldring. De er også co-substrater i mange biosyntetiske veier, inkludert av østrogen-avledede hormoner som østradiol. Økt oksidativt stress og synkende NAD-nivåer vil påvirke de biosyntetiske veiene som fører til østradiol[6]. Kritisk sett synker østradiolnivåene jevnt og trutt i løpet av peri og postmenopause; en prosess som har blitt korrelert til forekomsten og intensiteten av menopausale symptomer (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone) -terapi).

Nylige undersøkelser innen NAD og NADP har avduket en rekke biosyntetiske, oralt tilgjengelige forløpere (nikotinamid ribosid og nikotinamid mononukleotid), som er i stand til å øke NAD nivåer systemisk [7]. Dette har ført til et stort antall kliniske studier for å undersøke om og i så fall med hvor mye disse forløperne kan øke sirkulerende NAD og lindre aldersassosierte lidelser, for eksempel metabolsk dysfunksjon, fedme og cellulær aldring. Det har blitt antydet at oksidativt stress, som økte NAD-nivåer ser ut til å avhjelpe, også kan spille en rolle ved søvnforstyrrelser. Mens resultatene forblir usikre når det gjelder klinisk effekt, ble disse NAD-forløperne vist å være trygge og godt tolerert av mange typer deltakere i doser så høye som 1 gram/dag. En av disse forsøkene inkluderte BASIS™. I tillegg til nikotinamidribosid, inkluderer BASIS™ også pterostilbene i sin formulering. Kritisk sett har resveratrol og pterostilben en lignende kjemisk struktur som dietylstilbestrol og 17-beta østradiol og fungerer som fytoøstrogener, beskyttere av østradiolnivåer. Videre antas østrogenlignende enheter, fytoøstrogen å forbedre NAD-funksjonen i cellulær metabolisme [8].

Vi antar at når vi blir eldre, kan en reduksjon i NAD-nivåer og et skifte i redoksbalanse som fører til og forårsaker oksidativt stress korrelere med en reduksjon i produksjonen av østradiol. Denne årsakssammenhengen kan være direkte, ved ganske enkelt å redusere aktiviteten til de NAD(P)-avhengige enzymene som er involvert i syntesen av østradiol og dets forløpere eller indirekte ved NAD-avhengig protein post-translasjonell modulering av genekspresjonsveier som påvirker østradiolbiosyntese og funksjon. En ernæringsmessig tilnærming som kombinerer økte nivåer av NAD(P) med fytoøstrogener som pterostilbene kan være nyttig for å forebygge eller i det minste moderere intensiteten av menopausale syndromer kontrollert av reduserte østradiolnivåer.

III. Studiemål

Dette er en pilotstudie som søker å registrere opptil 40 kvinnelige individer over 35 år. Hensikten med denne studien er å finne ut om et kort tilskudd (7 dager) med BASIS™ øker den naturlige produksjonen av østradiol, målt i urinavfall. Det overordnede målet er å finne ut om de uønskede menopausale effektene, vurdert via spørreskjemaer, reduseres ved et kortvarig tilskudd med BASIS™ gjennom økte østradiolnivåer.

IV. Administrativ organisasjon

Studien vil bli administrert ved MCI.

V. Studiedesign

1. Eksperimentell design av studien: Dette er en enarmsstudie hvor ikke-peri og ikke-menopausale kvinner vil fungere som en kontrollkohort. Vi vil søke at 25 % av den rekrutterte kohorten er innenfor kontrollgruppen.
2. Generell beskrivelse av studiepopulasjonen: Alle friske kvinner over 35 år kan delta i denne studien. Imidlertid vil individer som får hormonsubstitusjonsbehandling bli ekskludert fra studien.
3. Prøvestørrelsesbestemmelse og kraftanalyser: Dette er en pilotstudie for å etablere den foreslåtte korrelasjonen mellom metabolitter. Studier så små som 12 individer har blitt utført for å etablere farmakologiske roller for nikotinamidribosid så vel som for pterostilben. Lignende prøvestørrelser har blitt brukt for å undersøke egenskapene til eksogent østradiol på søvnkvalitet og hetetokter [9].

4. Resultatene av studien er tre deler:

   1. En korrelasjon mellom nivåer av østradiol og biotilgjengelighet av sirkulerende NAD boostet av nikotinamidribosid vil bli etablert.
   2. En korrelasjon mellom NAD-biotilgjengelighet og forekomst og intensitet av uønskede menopausale symptomer vil bli etablert.
   3. En korrelasjon mellom den synergistiske effekten av NAD-økning og pterostilbene på forekomsten og intensiteten av uønskede menopausale symptomer ved naturlig å øke nivåene av østradiol vil bli etablert.

d. Studievurderinger og aktiviteter i. Etter utfylling av samtykkeskjemaet vil deltakerne bli bedt om å fylle ut et forhåndssupplerende spørreskjema. De vil da bli bedt om å gi en urinprøve etter å ha fått et urinprøvesett. Etter dette vil deltakeren få en liten krukke med BASISTM (rekvisita≥7 dager). Deltakeren vil ta 2 kapsler BASISTM én gang daglig (total daglig dose inneholder 250 mg nikotinamidribosid og 50 mg pterostilbene). Etter 7 dager vil deltakerne bli bedt om å gi en ny urin i urinprøvesettet som de får, og fylle ut det samme spørreskjemaet.

ii. Spørreskjemaet tar sikte på å evaluere intensiteten og frekvensen av de vanligste menopause-assosierte uønskede symptomene.

iii. Oppgi en tidsplan for alle studievurderinger og fagaktiviteter, inkludert en tabellrepresentasjon eller tidslinje etter behov:

iv. Etter utfylling av samtykkeskjemaet vil deltakerne bli bedt om å fylle ut et forhåndssupplerende spørreskjema. De vil da bli bedt om å gi en urinprøve etter å ha fått et urinprøvesett. Etter dette vil deltakeren få en liten krukke med BASIS™ (rekvisita>7 dager). Deltakeren vil ta 2 kapsler BASIS™ én gang daglig (total daglig dose inneholder 250 mg nikotinamidribosid og 50 mg pterostilbene). Etter 7 dager vil deltakerne bli bedt om å gi en ny urinprøve i urinprøvesettet som de får, og fylle ut det samme spørreskjemaet.

v. Spørreskjemaet tar sikte på å evaluere intensiteten og frekvensen av de vanligste menopause-assosierte uønskede symptomene.

vi. Gi en tidsplan for alle studievurderinger og fagaktiviteter, inkludert en tabellrepresentasjon eller tidslinje som er aktuelt (besøksdiagram i hele protokollen)

VIII. Analyseplan

Dette er en kortsiktig metabolsk studie der det forventes farmakokinetikk og farmakodynamiske utfall. Det vil ikke være noen intention-to-treat-metodikk i analysen. Det vil ikke være noen prøvestratifisering. Urininnholdet i NAD- og østradiolkatabolomenes målinger vil bli presentert som gjennomsnitt av biologiske replikater og 95 % konfidensintervall (CI) fra alle analyserte LC-MS-målinger samlet fra 2 tekniske replikater. For flere sammenligninger, ANOVA etterfulgt av posthoc-test, dvs. Bonferroni-korreksjon for LC-MS og Dunnetts eller Tukeys for kombinasjon med spørreskjemautfall. Avhengige t-tester og gjentatte tiltak ANOVA vil bli brukt for å evaluere innenfor undergrupper variabilitet. Statistisk analyse utføres med GraphPad PRISM 7.

DATA- OG SIKKERHETSOVERVÅKNINGSPLAN (DSMP):

INSTRUKSJONER FOR FULLFØRING Formålet med denne overvåkingsplanen er å gi praktiske retningslinjer for kliniske overvåkingsprosedyrer og å sikre forsvarlig revisjon av gjennomføringen av forskningsstudier ved MCI. Denne veiledningen vil sikre integriteten til kliniske data, samsvar med protokollen og regulatoriske retningslinjer. Denne studien vil bli overvåket av University of South Alabama Mitchell Cancer Institute PI.

Studietittel: Effekter av et syv-dagers BASIS™-tilskudd på menopausale syndromer og målinger av vitamin B3 og østradiol i urinen i pre-, peri- og postmenopause.

Risikoklassifisering av studien:

For denne studien er det intervensjon, og det er en minimal risikostudie.

Målene med overvåkingen er å:

1. Sørg for at forsøkspersonene får riktig samtykke og før eventuelle studierelaterte prosedyrer.
2. Bekreft fagets kvalifisering.
3. Sørg for at alle uønskede hendelser rapporteres i tide.
4. Revisjonsdata mot kildedokumenter.
5. Verifisere vedlikehold av regulatoriske dokumenter.
6. Bekreft studiemedikamentansvar.

Type forskningsdata eller hendelser som skal overvåkes:

Studiedataansvarlig og koordinerende PI vil holde oppdaterte data med jevne mellomrom. Opptjening og sikkerhetsdata på denne protokollen vil bli gjennomgått av PI, dataansvarlig og studiekoordinator. Møter vil bli holdt månedlig i 3 måneder og deretter avholdes kvartalsvis inntil studiet er fullført og studiesluttmøtet. Referatet fra hvert møte vil bli gitt til vurdering av IRB ved University of South Alabama for deres uavhengige gjennomgang. Alle rapporter vil bli gitt til IRB of record og studiesponsor, Elysium Health.

Person(er) med ansvar for dataovervåking:

Formålet med overvåkingen er å sikre at rettighetene til de menneskelige deltakerne er beskyttet, den kliniske utprøvingen utføres i samsvar med etablerte retningslinjer og protokoller samt å bekrefte at dataene som samles inn er nøyaktige. Overvåking utføres av Dr. Marie Migaud, som er tildelt studien og kjent med protokollen, informert samtykke, SOPs, etc.

Rapportering av uventede problemer, uønskede hendelser, protokollavvik og protokollbrudd:

Protokollavvik skal dokumenteres av PI (Dr Migaud) ved å bruke protokollavviksskjemaet og sendes via e-post til IRB for gjennomgang. Avvik som anses som store fordi de påvirker forsøkspersonens sikkerhet eller endrer risiko/nytte-forholdet, kompromitterer integriteten til studiedataene og/eller påvirker forsøkspersonens vilje til å delta i studien, må rapporteres innen 10 kalenderdager etter kjennskap til hendelsen. .

PI vil være ansvarlig for å rapportere uønskede hendelser opplevd av deltakere under deres omsorg, uheldige hendelser som oppstår i løpet av studien, protokollavvik og protokollbrudd ved å fylle ut protokollavviksskjemaer og bekreftelser for regulatorisk innlevering til sponsor. Protokollavvik vil bli rapportert i overvåkingsrapporter:

• Når nettstedet ber om dispensasjon eller når et avvik fra protokollen har skjedd ved å bruke prosessen nevnt ovenfor.
• Sponsorteamet (Elysium Health) og IRB vurderer på sin side og svarer på avviket. Til tider kan sponsorteamet be om tilleggsinformasjon fra nettstedet for å avklare forespørselen om avvik eller fraskrivelse.

Prosedyrer og tidsrammer for kommunikasjon av resultater:

Overvåking av hovedmålet vil bli utført og gjennomgått for innvirkning. I tillegg vil gjennomgang av uønskede hendelser skje månedlig de første 3 månedene og deretter kvartalsvis inntil studien er fullført. Mulige uønskede hendelser vil bli vurdert av studiens kliniske rektor og co-hovedetterforsker

Nødtiltak:

Unblinding- Dette er ikke en blindet studie.

Stopping Rules- Dette er en grunnleggende forskningsstudie uten forhåndsdefinerte endepunkter annet enn datainnsamling for å støtte eller ugyldiggjøre en hypotese.

De forhåndsdefinerte stopppunktene for sikkerhet og effektivitet for hele studien som vil føre til at studien blir suspendert eller avsluttet, vil være dersom det er bekymringer om deltakerens sikkerhet eller dataintegritet.