Auswirkungen einer siebentägigen BASIS™-Ergänzung auf Menopausensyndrome und Messungen der Vitamin-B3- und Östradiolspiegel im Urin in der Prä-, Peri- und Postmenopause

Protokollübersicht

Titel des Protokolls: Auswirkungen einer siebentägigen BASIS™-Ergänzung auf menopausale Syndrome und Messungen der Vitamin-B3- und Östradiolspiegel im Urin vor, während und nach der Menopause.

I. Zusammenfassung

Kontext:

Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) ist ein Derivat von Vitamin B3, das für die Produktion wichtiger Hormonregulatoren wie Östradiol notwendig ist. Mit zunehmendem Alter werden sowohl die NAD- als auch die Östradiolspiegel reduziert. Reduzierte Östradiolspiegel wurden mit menopausalen Syndromen in Verbindung gebracht. Jüngste klinische Ergebnisse von BASIS™ haben gezeigt, dass dieser NAD-Vorläufer (BASIS™) sinkende NAD-Spiegel verstärkt. In einer n = 1-Studie, die über 3 Jahre wiederholt wurde, eine kurze Einnahme (< 1 Woche bei 125 mg/Tag) von rezeptfreiem Nicotinamid-Ribosid, einem der beiden Wirkstoffe von BASIS™, durch einen 50-jährigen in der Perimenopause -alte Frau, führte zur Abschwächung der unerwünschten Wechseljahresbeschwerden wie Schlafstörungen und Hitzewallungen. Die andere Komponente von BASIS™ ist Pterostilben, ein Phytoöstrogen, ein Derivat von Resveratrol. Phytoöstrogene sind mit dem Schutz des Östradiolspiegels und der Linderung des Menopausensyndroms bei Frauen verbunden, die rezeptfreie Phytoöstrogene verwenden. Diese Ergebnisse und Beobachtungen haben zu der vorgeschlagenen Studie geführt. Wir möchten feststellen, ob die beobachteten vorteilhaften Wirkungen von Nicotinamid-Ribosid und die berichteten vorteilhaften Wirkungen von Phytoöstrogenen auf menopausale Syndrome mit einem Produkt wie BASIS™ synergistisch wirken können und breiter bei Frauen in der Peri- und Menopause beobachtet werden. Darüber hinaus möchten wir feststellen, ob die Linderung der Symptome einem natürlich auftretenden Anstieg der Estradiolspiegel nach der Auffüllung von NAD durch BASIS ™ zugeschrieben werden kann.

Ziele:

Das erste Ziel ist festzustellen, ob eine kurze Ergänzung mit BASIS™ die natürliche Produktion von Östradiol, gemessen in Urinausscheidungen, erhöht. Das zweite Ziel ist festzustellen, ob durch erhöhte Estradiolspiegel die unerwünschten Wechseljahrsbeschwerden durch eine kurzzeitige Supplementierung mit BASIS™ gemildert werden.

Studiendesign:

Frauen, die unter unerwünschten menopausalen Beschwerden leiden, werden in diese Studie aufgenommen. Zu den Beschwerden gehören Stimmungsschwankungen, Hitzewallungen, schlechter Schlaf und trockene Haut. Die Kontrollkohorte besteht aus Frauen vor der Menopause. Alle Frauen, die an der Studie teilnehmen, erhalten vor der Einnahme von BASIS™ und nach Abschluss der 7-tägigen Nahrungsergänzung einen Fragebogen. Sie werden auch gebeten, zum Zeitpunkt jeder Umfrage eine Urinprobe abzugeben. Die Urinproben werden auf den Gesamtgehalt an Estradiol (Estradiol, Sulfat und Glucoronat und Estriol; alle Metaboliten von Estradiol) und auf den Gesamtgehalt an Vitamin B3 analysiert.

II. Hintergrund und Bedeutung/Vorstudien Die Menopause signalisiert das Ende der natürlichen Fortpflanzungsfähigkeit und sinkende Hormonspiegel bei Frauen; Hormone wie Östradiol. Typischerweise tritt jeden Monat mit dem Eisprung eine gut abgestimmte Abfolge von Östrogen-, Progesteron- und Testosteronproduktion auf, aber mit zunehmendem Alter beginnen die Sexualhormonspiegel zu schwanken und sinken schließlich erheblich. Dies kann bis zu 10 Jahre vor dem letzten Menstruationszyklus (Perimenopause) andauern.

Unsere Gehirn-, Muskel-, Leber-, Haut- und Fettzellen haben alle Hormonrezeptoren, daher beeinflussen sie bei auftretenden Veränderungen die Organfunktion auf zellulärer Ebene. Das klimakterische Syndrom ist durch mehrere Symptome gekennzeichnet: Hitzewallungen sind am häufigsten und werden von etwa 70 % der Frauen in der Peripostmenopause berichtet. Schlafstörungen, insbesondere verminderte Schlafqualität, und Reizbarkeit werden ebenfalls häufig berichtet. Gemeinsame biologische Mechanismen können teilweise die Beziehung zwischen Hitzewallungen, Schlafstörungen und Reizbarkeit erklären. Beispielsweise bewirkt ein Hormonentzug eine Veränderung des Serotoninspiegels. Das serotonerge System ist an Schlaf, Stimmung und Hitzewallungen beteiligt. Tryptophan, eine essentielle Aminosäure, ist die Vorstufe für die Serotoninsynthese. Entscheidend ist, dass Tryptophan auch ein Vorläufer von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid, NAD, ist[5]. NAD und sein Derivat NADPH sind zentrale Kofaktoren für den Zellstoffwechsel und die zelluläre Signalübertragung mit entscheidenden Rollen beim Altern. Sie sind auch Co-Substrate in vielen Biosynthesewegen, einschließlich von Östrogen-abgeleiteten Hormonen wie Östradiol. Erhöhter oxidativer Stress und sinkende NAD-Spiegel würden die Biosynthesewege beeinträchtigen, die zu Estradiol führen[6]. Entscheidend ist, dass die Östradiolspiegel im Verlauf der Peri- und Postmenopause stetig abnehmen; ein Prozess, der mit dem Auftreten und der Intensität von Wechseljahresbeschwerden korreliert wurde (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone -Therapie).

Jüngste Untersuchungen auf dem Gebiet von NAD und NADP haben eine Reihe von biosynthetischen, oral verfügbaren Vorläufern (Nicotinamid-Ribosid und Nicotinamid-Mononukleotid) enthüllt, die in der Lage sind, die NAD-Spiegel systemisch zu erhöhen[7]. Dies hat zu einer großen Anzahl klinischer Studien geführt, um zu untersuchen, ob und wenn ja, um wie viel diese Vorläufer das zirkulierende NAD steigern und altersbedingte Störungen wie Stoffwechselstörungen, Fettleibigkeit und Zellalterung lindern können. Es wurde vermutet, dass oxidativer Stress, den erhöhte NAD-Spiegel zu beheben scheinen, auch bei Schlafstörungen eine Rolle spielen könnte. Während die Ergebnisse in Bezug auf die klinische Wirkung nicht schlüssig sind, wurde gezeigt, dass diese NAD-Vorläufer von zahlreichen Arten von Teilnehmern in Dosierungen von bis zu 1 Gramm / Tag sicher und gut verträglich sind. Eine dieser Studien umfasste BASIS™. Zusätzlich zu Nicotinamid-Ribosid enthält BASIS™ auch Pterostilben in seiner Formulierung. Entscheidend ist, dass Resveratrol und Pterostilben eine ähnliche chemische Struktur wie Diethylstilbestrol und 17-beta-Östradiol haben und als Phytoöstrogene wirken, die den Östradiolspiegel schützen. Darüber hinaus wird angenommen, dass Östrogen-ähnliche Einheiten, Phytoöstrogen, die NAD-Funktion im Zellstoffwechsel verbessern[8].

Wir gehen davon aus, dass mit zunehmendem Alter eine Verringerung des NAD-Spiegels und eine Verschiebung des Redoxgleichgewichts, die zu oxidativem Stress führen und diese verursachen, mit einer Abnahme der Östradiolproduktion korrelieren könnten. Diese Ursache könnte direkt sein, indem einfach die Aktivität der NAD(P)-abhängigen Enzyme reduziert wird, die an der Synthese von Östradiol und seinen Vorläufern beteiligt sind, oder indirekt durch NAD-abhängige Protein-posttranslationale Modulation von Genexpressionswegen, die die Biosynthese und Funktion von Östradiol beeinflussen. Ein nutrazeutischer Ansatz, der erhöhte NAD(P)-Spiegel mit Phytoöstrogenen wie Pterostilben kombiniert, kann nützlich sein, um die Intensität der menopausalen Syndrome, die durch reduzierte Östradiolspiegel kontrolliert werden, vorzubeugen oder zumindest zu mildern.

III. Studienziele

Dies ist eine Pilotstudie, in die bis zu 40 weibliche Personen über 35 Jahre aufgenommen werden sollen. Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob eine kurze Supplementation (7 Tage) mit BASIS™ die natürliche Produktion von Östradiol, gemessen in Urinausscheidungen, erhöht. Das übergeordnete Ziel ist festzustellen, ob durch erhöhte Estradiolspiegel die unerwünschten menopausalen Wirkungen, die über Fragebögen bewertet wurden, durch eine kurzfristige Supplementierung mit BASIS™ gemildert werden

IV. Verwaltungsorganisation

Die Studie wird am MCI durchgeführt.

V. Studiendesign

1. Experimentelles Design der Studie: Dies ist eine einarmige Studie, für die nicht-peri- und nicht-menopausale Frauen als Kontrollkohorte fungieren. Wir streben an, dass 25 % der rekrutierten Kohorte in der Kontrollgruppe sind.
2. Allgemeine Beschreibung der Studienpopulation: Alle gesunden Frauen über 35 Jahren können an dieser Studie teilnehmen. Personen, die eine Hormonersatztherapie erhalten, werden jedoch von der Studie ausgeschlossen.
3. Bestimmung der Stichprobengröße und Leistungsanalysen: Dies ist eine Pilotstudie zur Feststellung der vorgeschlagenen Korrelation zwischen Metaboliten. Es wurden Studien mit nur 12 Personen durchgeführt, um die pharmakologische Rolle von Nicotinamid-Ribosid sowie von Pterostilben zu ermitteln. Ähnliche Probengrößen wurden verwendet, um die Eigenschaften von exogenem Östradiol auf die Schlafqualität und Hitzewallungen zu untersuchen[9].

4. Die Ergebnisse der Studie sind dreigeteilt:

   1. Es wird eine Korrelation zwischen den Estradiolspiegeln und der Bioverfügbarkeit von zirkulierendem NAD, verstärkt durch Nicotinamid-Ribosid, hergestellt.
   2. Es wird eine Korrelation zwischen der Bioverfügbarkeit von NAD und dem Auftreten und der Intensität unerwünschter Wechseljahrsbeschwerden hergestellt.
   3. Eine Korrelation zwischen der synergistischen Wirkung von NAD-Erhöhung und Pterostilben auf das Auftreten und die Intensität unerwünschter Wechseljahrsbeschwerden durch die natürliche Erhöhung der Östradiolspiegel wird hergestellt.

D. Studienbewertungen und -aktivitäten i. Nach dem Ausfüllen der Einverständniserklärung werden die Teilnehmer gebeten, einen Fragebogen zur Vorergänzung auszufüllen. Sie werden dann gebeten, eine Urinprobe abzugeben, nachdem sie ein Urinprobenahme-Kit erhalten haben. Anschließend erhält der Teilnehmer ein kleines Glas BASISTM (Vorräte ≥ 7 Tage). Der Teilnehmer nimmt einmal täglich 2 Kapseln BASISTM ein (die tägliche Gesamtdosis enthält 250 mg Nicotinamid-Ribosid und 50 mg Pterostilben). Nach 7 Tagen werden die Teilnehmer gebeten, einen zweiten Urin in dem ihnen zur Verfügung gestellten Urinprobenahme-Kit abzugeben und denselben Fragebogen auszufüllen.

ii. Der Fragebogen zielt darauf ab, die Intensität und Häufigkeit der häufigsten menopauseassoziierten unerwünschten Symptome zu bewerten.

iii. Stellen Sie einen Zeitplan aller Studienbewertungen und Fachaktivitäten bereit, einschließlich einer tabellarischen Darstellung oder eines Zeitplans, sofern zutreffend:

iv. Nach dem Ausfüllen der Einverständniserklärung werden die Teilnehmer gebeten, einen Fragebogen zur Vorergänzung auszufüllen. Sie werden dann gebeten, eine Urinprobe abzugeben, nachdem sie ein Urinprobenahme-Kit erhalten haben. Anschließend erhält der Teilnehmer ein kleines Glas BASIS™ (Vorräte > 7 Tage). Der Teilnehmer nimmt einmal täglich 2 Kapseln BASIS™ ein (die tägliche Gesamtdosis enthält 250 mg Nicotinamid-Ribosid und 50 mg Pterostilben). Nach 7 Tagen werden die Teilnehmer gebeten, eine zweite Urinprobe in dem ihnen zur Verfügung gestellten Urinprobenahme-Kit abzugeben und denselben Fragebogen auszufüllen.

v. Der Fragebogen zielt darauf ab, die Intensität und Häufigkeit der häufigsten mit der Menopause verbundenen unerwünschten Symptome zu bewerten.

vi. Stellen Sie einen Zeitplan aller Studienbewertungen und Fachaktivitäten bereit, einschließlich einer tabellarischen Darstellung oder eines Zeitplans, sofern zutreffend (siehe Diagramm im vollständigen Protokoll).

VIII. Analyseplan

Dies ist eine kurzfristige Stoffwechselstudie, für die pharmakokinetische und pharmakodynamische Ergebnisse erwartet werden. Es wird keine Intention-to-treat-Methodik in der Analyse geben. Es findet keine Stichprobenschichtung statt. Der Uringehalt der Messungen der NAD- und Östradiolkatabolome wird als Mittelwert der biologischen Wiederholungen und des 95 %-Konfidenzintervalls (KI) aus allen analysierten LC-MS-Messungen, gepoolt aus 2 technischen Wiederholungen, dargestellt. Für Mehrfachvergleiche ANOVA, gefolgt von Post-hoc-Test, d. h. Bonferroni-Korrektur für LC-MS und Dunnett- oder Tukey-Korrektur für die Kombination mit Fragebogenergebnissen. Abhängige t-Tests und ANOVA mit wiederholten Messungen werden verwendet, um die Variabilität innerhalb der Untergruppen zu bewerten. Die statistische Analyse wird mit GraphPad PRISM 7 durchgeführt.

DATEN- UND SICHERHEITSÜBERWACHUNGSPLAN (DSMP):

ANLEITUNG ZUM AUSFÜLLEN Der Zweck dieses Überwachungsplans besteht darin, praktische Richtlinien für klinische Überwachungsverfahren bereitzustellen und eine ordnungsgemäße Auditierung der Durchführung von Forschungsstudien am MCI sicherzustellen. Diese Leitlinien gewährleisten die Integrität klinischer Daten, die Einhaltung des Protokolls und der behördlichen Richtlinien. Diese Studie wird vom Mitchell Cancer Institute PI der University of South Alabama überwacht.

Titel der Studie: Auswirkungen einer siebentägigen BASIS™-Ergänzung auf menopausale Syndrome und Messungen der Vitamin-B3- und Östradiolspiegel im Urin vor, während und nach der Menopause.

Risikoklassifizierung der Studie:

Für diese Studie gibt es eine Intervention, und es ist eine Studie mit minimalem Risiko.

Die Ziele der Überwachung sind:

1. Stellen Sie sicher, dass die Probanden vor allen studienbezogenen Verfahren angemessen eingewilligt werden.
2. Berechtigung des Betreffs überprüfen.
3. Stellen Sie sicher, dass alle unerwünschten Ereignisse rechtzeitig gemeldet werden.
4. Prüfen Sie Daten anhand von Quelldokumenten.
5. Überprüfen Sie die Pflege der behördlichen Dokumente.
6. Überprüfen Sie die Verantwortlichkeit für das Studienmedikament.

Art der zu überwachenden Forschungsdaten oder Ereignisse:

Der Studiendatenmanager und der koordinierende PI halten die Daten regelmäßig auf dem neuesten Stand. Abgrenzungs- und Sicherheitsdaten zu diesem Protokoll werden vom PI, Datenmanager und Studienkoordinator überprüft. Die Sitzungen werden monatlich für 3 Monate abgehalten und danach vierteljährlich bis zum Abschluss der Studie und der Sitzung zum Abschluss der Studie. Die Protokolle jeder Sitzung werden dem IRB an der University of South Alabama zur unabhängigen Überprüfung zur Verfügung gestellt. Alle Berichte werden dem eingetragenen IRB und dem Studiensponsor Elysium Health zur Verfügung gestellt.

Verantwortliche Person(en) für die Datenüberwachung:

Der Zweck der Überwachung besteht darin, sicherzustellen, dass die Rechte der menschlichen Teilnehmer geschützt sind, die klinische Studie in Übereinstimmung mit festgelegten Richtlinien und Protokollen durchgeführt wird und bestätigt wird, dass die gesammelten Daten korrekt sind. Die Überwachung wird von Dr. Marie Migaud durchgeführt, die der Studie zugeordnet und mit dem Protokoll, der Einverständniserklärung, SOPs usw. vertraut ist.

Melden von unvorhergesehenen Problemen, unerwünschten Ereignissen, Protokollabweichungen und Protokollverstößen:

Protokollabweichungen sind vom PI (Dr. Migaud) unter Verwendung des Protokollabweichungsformulars zu dokumentieren und per E-Mail zur Überprüfung an das IRB zu senden. Abweichungen, die als schwerwiegend gelten, weil sie die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen oder das Risiko-Nutzen-Verhältnis verändern, die Integrität der Studiendaten gefährden und/oder die Bereitschaft der Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen, müssen innerhalb von 10 Kalendertagen nach Bekanntwerden des Ereignisses gemeldet werden .

Der PI ist dafür verantwortlich, unerwünschte Ereignisse, die von Teilnehmern unter seiner Obhut erfahren wurden, unerwünschte Ereignisse, die im Verlauf der Studie auftreten, Protokollabweichungen und Protokollverstöße zu melden, indem er Protokollabweichungsformulare ausfüllt und Bestätigungen für die Zulassungsanträge an den Sponsor ausfüllt. Protokollabweichungen werden in Überwachungsberichten gemeldet:

• Wenn der Standort eine Verzichtserklärung anfordert oder wenn eine Abweichung vom Protokoll unter Verwendung des oben beschriebenen Prozesses aufgetreten ist.
• Das Sponsor-Team (Elysium Health) und der IRB wiederum prüfen und reagieren auf die Abweichung. Gelegentlich kann das Sponsor-Team zusätzliche Informationen vom Standort anfordern, um die Abweichung oder den Verzichtsantrag zu klären.

Verfahren und Zeitrahmen für die Mitteilung der Ergebnisse:

Das primäre Ziel wird überwacht und auf Auswirkungen überprüft. Darüber hinaus erfolgt die Überprüfung unerwünschter Ereignisse in den ersten 3 Monaten monatlich und danach vierteljährlich bis zum Abschluss der Studie. Mögliche unerwünschte Ereignisse werden vom klinischen Leiter und Co-Hauptprüfarzt der Studie überprüft

Notfallmaßnahmen:

Entblindung – Dies ist keine verblindete Studie.

Stoppregeln – Dies ist eine grundlegende Forschungsstudie ohne vordefinierte Endpunkte außer der Datenerfassung, um eine Hypothese zu unterstützen oder zu entkräften.

Die vordefinierten Sicherheits-Wirksamkeits-Haltepunkte für die gesamte Studie, die zu einer Unterbrechung oder Beendigung der Studie führen würden, wären, wenn Bedenken hinsichtlich der Sicherheit des Teilnehmers oder der Datenintegrität bestehen.