A hétnapos BASIS™ kiegészítés hatása a menopauzális szindrómákra, valamint a vizelet B3-vitamin- és ösztradiolszintjének mérése pre-, peri- és posztmenopauzában

Protokollvázlat

Protokoll címe: A hétnapos BASIS™ kiegészítés hatása a menopauzális szindrómákra, valamint a vizelet B3-vitamin- és ösztradiolszintjének mérése pre-, peri- és posztmenopauzában.

I. Absztrakt

Kontextus:

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) a B3-vitamin származéka, amely a kulcsfontosságú hormonális szabályozók, például az ösztradiol előállításához szükséges. Az életkor előrehaladtával mind a NAD, mind az ösztradiol szintje csökken. A csökkent ösztradiolszintet menopauzális szindrómákkal hozták összefüggésbe. A BASIS™ legújabb klinikai eredményei azt mutatták, hogy ez a NAD prekurzor (BASIS™) növeli a csökkenő NAD szintet. Egy n=1 vizsgálatban, amelyet 3 éven keresztül ismételtek meg, rövid (<1 hét 125 mg/nap) vény nélkül kapható nikotinamid-ribozid, a BASIS™ két hatóanyaga közül az egyik menopauza körüli 50 éves bevétele. -idős nő, a menopauza során jelentkező nemkívánatos hatások, például rossz alvás és hőhullámok tompulását eredményezte. A BASIS™ másik összetevője a pterostilbene, egy fitoösztrogén, a rezveratrol származéka. A fitoösztrogének az ösztradiolszint védelmével és a menopauzális szindróma enyhítésével járnak együtt a vény nélkül kapható fitoösztrogéneket használó nőknél. Ezek az eredmények és megfigyelések indították el a javasolt tanulmányt. Meg akarjuk állapítani, hogy a nikotinamid-ribozid megfigyelt jótékony hatásai és a fitoösztrogének bejelentett jótékony hatásai a menopauzális szindrómákra szinergetikusan működhetnek-e egy olyan termékkel, mint a BASIS™, és szélesebb körben megfigyelhetők-e peri- és menopauzás nőknél. Továbbá azt szeretnénk megállapítani, hogy a tünetek gyógyulása betudható-e az ösztradiolszint természetes úton bekövetkező növekedésének, miután a BASIS™ a NAD-t pótolja.

Célok:

Az első cél annak meghatározása, hogy a BASIS™ rövid ideig tartó kiegészítése növeli-e az ösztradiol természetes termelését a vizelethulladékban mérve. A második cél annak meghatározása, hogy a megemelkedett ösztradiolszinten keresztül mérséklődik-e a menopauza nemkívánatos hatása a BASIS™ rövid távú kiegészítésével.

Dizájnt tanulni:

A menopauzával összefüggő nemkívánatos kényelmetlenségtől szenvedő nőket bevonják ebbe a vizsgálatba. A kellemetlen érzés magában foglalja a hangulati ingadozásokat, a hőhullámokat, a rossz alvást és a száraz bőrt. A kontroll kohorsz a menopauza előtti nőkből áll majd. A BASIS™ szedése előtt és a 7 napos kiegészítés befejezése után minden vizsgálatba belépő nőnek ki kell töltenie egy kérdőívet. Ezenkívül minden felmérés alkalmával vizeletmintát kell adniuk. A vizeletminták teljes ösztradioltartalmát (ösztradiol, szulfát és glükoronát, valamint ösztriol; az ösztradiol összes metabolitja) és a teljes B3-vitamin-tartalmat elemzik.

II. Háttér és jelentősége/előzetes tanulmányok A menopauza a természetes szaporodási potenciál végét és a hormonszintek csökkenését jelzi a nők számára; hormonok, például ösztradiol. Általában az ösztrogén, a progeszteron és a tesztoszteron termelés jól összehangolt sorozata minden hónapban megtörténik az ovulációval együtt, de az életkor előrehaladtával a nemi hormonok szintje ingadozni kezd, és végül jelentősen csökken. Ez az utolsó menstruációs ciklus (perimenopauza) előtt akár 10 évig is eltarthat.

Agyunk, izomzatunk, májunk, bőrünk és zsírsejtjeink egyaránt rendelkeznek hormonreceptorokkal, így a változások bekövetkeztekor sejtszinten befolyásolják a szervek működését. A klimaxos szindrómát számos tünet jellemzi: a hőhullámok a leggyakoribbak, és a peri-postmenopauzás nők körülbelül 70%-a jelentette. Az alvászavarok különösen csökkentik az alvás minőségét, és gyakran jelentenek ingerlékenységet is. A közös biológiai mechanizmusok részben megmagyarázhatják a hőhullámok, az alvászavarok és az ingerlékenység közötti kapcsolatot. Például a hormonok megvonása a szerotoninszint változását okozza. A szerotonerg rendszer szerepet játszik az alvásban, a hangulatban és a hőhullámokban. A triptofán, egy esszenciális aminosav, a szerotonin szintézis előfutára. Kritikusan a triptofán a nikotinamid-adenin-dinukleotid, a NAD [5] prekurzora is. A NAD és származéka, a NADPH a sejtmetabolizmus és a sejtjelátvitel központi kofaktorai, amelyek kritikus szerepet játszanak az öregedésben. Emellett számos bioszintetikus folyamat társszubsztrátjai, beleértve az ösztrogén eredetű hormonokat, például az ösztradiolt. A megnövekedett oxidatív stressz és a csökkenő NAD szintek hatással lehetnek az ösztradiolhoz vezető bioszintetikus utakra[6]. Kritikus, hogy az ösztradiol szintje folyamatosan csökken a peri- és posztmenopauza során; egy folyamat, amelyet a menopauza tüneteinek előfordulásával és intenzitásával korreláltak (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone -terápia).

A NAD és NADP területén a közelmúltban végzett kutatások egy sor bioszintetikus, szájon át beszerezhető prekurzort (nikotinamid-ribozidot és nikotinamid-mononukleotidot) tártak fel, amelyek képesek szisztémásán növelni a NAD-szintet[7]. Ez számos klinikai vizsgálathoz vezetett annak kivizsgálására, hogy ezek a prekurzorok fokozhatják-e a keringő NAD-t, és enyhíthetik-e az életkorral összefüggő rendellenességeket, például az anyagcserezavarokat, az elhízást és a sejtöregedést. Feltételezték, hogy az oxidatív stressz, amely a megnövekedett NAD-szintet enyhíteni látszik, szintén szerepet játszhat az alvászavarokban. Míg az eredmények továbbra sem meggyőzőek a klinikai hatás tekintetében, ezek a NAD-prekurzorok biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyultak számos résztvevő számára akár 1 gramm/nap dózisban is. Az egyik ilyen kísérlet a BASIS™-t is magában foglalta. A nikotinamid-ribozid mellett a BASIS™ pterostilbént is tartalmaz a készítményben. Kritikusan a resveratrol és a pterostilbén kémiai szerkezete hasonló a dietil-stilbesztrolhoz és a 17-béta-ösztradiolhoz, és fitoösztrogénekként, az ösztradiolszint védelmezőjeként működnek. Ezenkívül az ösztrogénszerű entitásokról, a fitoösztrogénről úgy gondolják, hogy fokozza a NAD funkciót a sejtmetabolizmusban[8].

Feltételezzük, hogy az életkor előrehaladtával a NAD-szint csökkenése és a redox-egyensúly eltolódása, ami oxidatív stresszt okoz és okoz, összefüggésbe hozható az ösztradiol-termelés csökkenésével. Ez az ok lehet közvetlen, egyszerűen az ösztradiol és prekurzorai szintézisében részt vevő NAD(P)-függő enzimek aktivitásának csökkentésével, vagy közvetett a génexpressziós útvonalak NAD-függő fehérje poszttranszlációs modulációjával, amelyek befolyásolják az ösztradiol bioszintézisét és működését. A NAD(P) megnövekedett szintjét fitoösztrogénekkel, például pterostilbénnel kombináló táplálkozási megközelítés hasznos lehet a csökkent ösztradiolszinttel szabályozott menopauzális szindrómák megelőzésében vagy legalábbis mérséklésében.

III. Tanulmányi célok

Ez egy kísérleti tanulmány, amely legfeljebb 40, 35 év feletti nőt kíván bevonni. Ennek a vizsgálatnak a célja annak meghatározása, hogy a BASIS™ rövid (7 napos) kiegészítése növeli-e az ösztradiol természetes termelését a vizelethulladékban mérve. Az általános cél annak meghatározása, hogy a megnövekedett ösztradiolszinten keresztül a kérdőívekkel értékelt nemkívánatos menopauzális hatások mérséklődnek-e a BASIS™ rövid távú kiegészítésével.

IV. Közigazgatási szervezet

A vizsgálatot az MCI-ben adják majd le.

V. Tanulmánytervezés

1. A vizsgálat kísérleti felépítése: Ez egy egykarú vizsgálat, amelyben nem peri és nem menopauzás nők fognak kontroll csoportként működni. Arra törekszünk, hogy a felvett kohorsz 25%-a a kontrollcsoporton belül legyen.
2. A vizsgálati populáció általános leírása: Ebben a vizsgálatban minden egészséges, 35 évesnél idősebb nő részt vehet. A hormonpótló terápiában részesülő személyeket azonban kizárják a vizsgálatból.
3. Mintaméret meghatározása és teljesítményelemzések: Ez egy kísérleti tanulmány a metabolitok közötti javasolt korreláció megállapítására. A nikotinamid-ribozid és a pterostilbén farmakológiai szerepének megállapítására már 12 egyeden is végeztek vizsgálatokat. Hasonló mintaméreteket alkalmaztak az exogén ösztradiol alvásminőségre és hőhullámokra gyakorolt ​​tulajdonságainak vizsgálatára[9].

4. A tanulmány eredménye háromszoros:

   1. Összefüggést állapítanak meg az ösztradiol szintje és a keringő NAD biológiai hozzáférhetősége között, amelyet nikotinamid-ribozid fokoz.
   2. Összefüggést állapítanak meg a NAD biológiai hozzáférhetősége és a nem kívánatos menopauzális tünetek előfordulása és intenzitása között.
   3. A NAD növekedésének és a pterostilbénnek a nemkívánatos menopauzális tünetek előfordulására és intenzitására kifejtett szinergikus hatása között az ösztradiol természetes növelésével összefüggést állapítanak meg.

d. Tanulmányi értékelések és tevékenységek i. A hozzájárulási űrlap kitöltése után a résztvevőket felkérjük egy előzetes kiegészítés kérdőív kitöltésére. Ezután vizeletmintát kell adniuk, miután megkapják a vizeletminta-készletet. Ezt követően a résztvevő egy kis üveg BASISTM-et kap (kellékek ≥7 nap). A résztvevő 2 kapszulát BASISTM-et vesz be naponta egyszer (a teljes napi adag 250 mg nikotinamid-ribozidot és 50 mg pterostilbént tartalmaz). 7 nap elteltével a résztvevőket arra kérik, hogy adjanak meg egy második vizeletet a számukra biztosított vizeletminta-készletben, és töltsék ki ugyanazt a kérdőívet.

ii. A kérdőív célja, hogy értékelje a menopauzával kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos tünetek intenzitását és gyakoriságát.

iii. Adja meg az összes tanulmányi értékelés és tantárgyi tevékenység ütemezését, beleértve a táblázatos ábrázolást vagy az idővonalat, ha alkalmazható:

iv. A hozzájárulási űrlap kitöltése után a résztvevőket felkérjük egy előzetes kiegészítés kérdőív kitöltésére. Ezután vizeletmintát kell adniuk, miután megkapják a vizeletminta-készletet. Ezt követően a résztvevő kap egy kis üveg BASIS™-t (kellék>7 nap). A résztvevő naponta egyszer 2 kapszulát BASIS™-t vesz be (a teljes napi adag 250 mg nikotinamid-ribozidot és 50 mg pterostilbént tartalmaz). 7 nap elteltével a résztvevőket arra kérik, hogy adjanak meg egy második vizeletmintát a számukra biztosított vizeletminta-készletben, és töltsék ki ugyanazt a kérdőívet.

v. A kérdőív célja, hogy értékelje a menopauzával összefüggő leggyakoribb nemkívánatos tünetek intenzitását és gyakoriságát.

vi. Adja meg az összes tanulmányi értékelés és tantárgyi tevékenység ütemezését, beleértve a táblázatos ábrázolást vagy az idővonalat, ahol alkalmazható (látogatás táblázat a teljes protokollban)

VIII. Elemzési terv

Ez egy rövid távú metabolikus vizsgálat, amelynek farmakokinetikai és farmakodinamikai eredményei várhatók. Az elemzésben nem lesz a kezelési szándék módszertana. Nem lesz mintarétegezés. A NAD és az ösztradiol katabolómák méréseinek vizelettartalmát a biológiai ismétlések átlagaként és 95%-os konfidencia intervallumként (CI) mutatják be az összes elemzett LC-MS mérésből, 2 technikai ismétlésből összevonva. Többszöri összehasonlításhoz ANOVA, majd posthoc teszt, azaz Bonferroni-korrekció az LC-MS-hez és Dunnett- vagy Tukey-korrekció a kérdőíves eredményekkel kombinálva. Függő t-próbákat és ismételt mérési ANOVA-t használunk az alcsoportokon belüli variabilitás értékelésére. A statisztikai elemzés a GraphPad PRISM 7 segítségével történik.

ADAT- ÉS BIZTONSÁGI FELÜGYELETI TERV (DSMP):

KITÖLTÉSRE VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK Jelen monitorozási terv célja, hogy gyakorlati útmutatást adjon a klinikai monitorozási eljárásokhoz, és biztosítsa az MCI-nél végzett kutatási vizsgálatok megfelelő auditálását. Ez az útmutató biztosítja a klinikai adatok integritását, a protokollnak és a szabályozási irányelveknek való megfelelést. Ezt a tanulmányt a Dél-Alabamai Egyetem Mitchell Cancer Institute PI ellenőrzi.

A tanulmány címe: A hétnapos BASIS™ kiegészítés hatása a menopauzális szindrómákra, valamint a vizelet B3-vitamin- és ösztradiolszintjének mérése pre-, peri- és posztmenopauzában.

A tanulmány kockázati besorolása:

Ehhez a tanulmányhoz van beavatkozás, és ez egy minimális kockázatú vizsgálat.

A monitoring céljai a következők:

1. Győződjön meg arról, hogy a vizsgálati alanyok megfelelő beleegyezését kapták a tanulmányokkal kapcsolatos eljárások előtt.
2. Ellenőrizze a tantárgy alkalmasságát.
3. Győződjön meg arról, hogy minden nemkívánatos eseményt időben jelentenek.
4. Az adatok összevetése a forrásdokumentumokkal.
5. Ellenőrizze a szabályozó dokumentumok karbantartását.
6. Ellenőrizze a vizsgált gyógyszer elszámoltathatóságát.

A nyomon követendő kutatási adatok vagy események típusa:

A vizsgálati adatkezelő és a koordináló PI rendszeresen frissíti az adatokat. A protokollra vonatkozó felhalmozási és biztonsági adatokat a PI, az adatkezelő és a vizsgálati koordinátor felülvizsgálja. Az értekezletekre 3 hónapon keresztül havonta kerül sor, majd ezt követően negyedévente a tanulmány befejezéséig és a Tanulmányvégi értekezletig. Az egyes találkozók jegyzőkönyveit a Dél-Alabamai Egyetem IRB-nek át kell néznie független felülvizsgálat céljából. Az összes jelentést a nyilvántartás IRB-jének és a vizsgálat szponzorának, az Elysium Health-nek kell eljuttatni.

Adatfelügyeletért felelős személy(ek):

A monitorozás célja a humán résztvevők jogainak védelme, a klinikai vizsgálat lefolytatása a megállapított irányelvek és protokollok szerint, valamint az összegyűjtött adatok pontosságának igazolása. A monitorozást Dr. Marie Migaud végzi, aki a vizsgálattal megbízott, és ismeri a jegyzőkönyvet, a tájékoztatáson alapuló hozzájárulást, az SOP-okat stb.

Váratlan problémák, nemkívánatos események, protokolleltérések és protokollsértések jelentése:

A protokolltól való eltéréseket a PI-nek (Dr. Migaud) dokumentálnia kell a Protocol Deviation Form segítségével, és e-mailben el kell küldenie az IRB-nek felülvizsgálatra. Azokat az eltéréseket, amelyek jelentősnek tekinthetők, mert befolyásolják a vizsgálati alany biztonságát vagy megváltoztatják a kockázat/haszon arányt, veszélyeztetik a vizsgálati adatok integritását és/vagy befolyásolják az alanyok vizsgálatban való részvételi hajlandóságát, az eseményről való tudomásszerzéstől számított 10 naptári napon belül jelenteni kell. .

A PI felelős a felügyeletük alatt álló résztvevők által tapasztalt nemkívánatos események, a vizsgálat során fellépő nemkívánatos események, a protokolltól való eltérések és a protokoll megsértése jelentéséért a Protokoll eltérési űrlapok kitöltésével és a szponzornak benyújtott hatósági bejelentéssel. A protokolltól való eltéréseket a monitorozási jelentések jelentik:

• Amikor a webhely felmentést kér, vagy ha a fent leírt eljárással eltérés történt a protokolltól.
• A szponzorcsapat (Elysium Health) és az IRB pedig felülvizsgálja az eltérést, és reagál rá. Időnként a szponzori csapat további információkat kérhet a webhelytől az eltérési vagy lemondási kérelem tisztázása érdekében.

Az eredmények közlésének eljárásai és időkeretei:

El kell végezni az elsődleges cél nyomon követését, és felül kell vizsgálni a hatást. Ezenkívül a nemkívánatos események felülvizsgálatára az első 3 hónapban havonta, majd ezt követően negyedévente kerül sor a vizsgálat befejezéséig. A lehetséges nemkívánatos eseményeket a vizsgálat klinikai vezetője és társkutatója felülvizsgálja

Sürgősségi intézkedések:

Vakítás feloldása – ez nem egy elvakult tanulmány.

Leállítási szabályok – Ez egy alapkutatási tanulmány, amely nem tartalmaz előre meghatározott végpontokat, kivéve a hipotézis alátámasztására vagy érvénytelenítésére szolgáló adatgyűjtést.

A teljes vizsgálatra vonatkozóan a vizsgálat felfüggesztését vagy leállítását eredményező, előre meghatározott biztonsági-hatékonysági megállítási pontok akkor lennének, ha aggályok merülnek fel a résztvevő biztonságával vagy az adatok integritásával kapcsolatban.