Effets d'une supplémentation BASIS™ de sept jours sur les syndromes ménopausiques et mesures des taux urinaires de vitamine B3 et d'œstradiol en pré-, péri- et post-ménopause

Aperçu du protocole

Titre du protocole : Effets d'une supplémentation BASIS™ de sept jours sur les syndromes ménopausiques et mesures des taux urinaires de vitamine B3 et d'estradiol en pré-, péri- et post-ménopause.

I. Résumé

Contexte:

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est un dérivé de la vitamine B3 nécessaire à la production de régulateurs hormonaux clés comme l'estradiol. À mesure que nous vieillissons, les niveaux de NAD et les niveaux d'estradiol sont réduits. Des niveaux réduits d'estradiol ont été associés à des syndromes ménopausiques. Les résultats cliniques récents de BASIS ™ ont montré que ce précurseur de NAD (BASIS ™) stimule la baisse des niveaux de NAD. Dans une étude n=1, répétée sur 3 ans, une prise courte (<1semaine à 125mg/jour) de nicotinamide riboside en vente libre, l'un des deux principes actifs de BASIS™, par une péri-ménopausée de 50 ans -femme âgée, a entraîné l'atténuation des effets indésirables de la ménopause tels que le manque de sommeil et les bouffées de chaleur. L'autre composant de BASIS™ est le ptérostilbène, un phytoestrogène, dérivé du resvératrol. Les phytoestrogènes s'associent à la protection des niveaux d'estradiol et au soulagement du syndrome de la ménopause chez les femmes utilisant des phytoestrogènes en vente libre. Ces résultats et observations ont motivé l'étude proposée. Nous souhaitons établir si les effets bénéfiques observés du nicotinamide riboside et les effets bénéfiques rapportés des phytoestrogènes sur les syndromes ménopausiques peuvent fonctionner en synergie avec un produit comme BASIS™ et sont observés plus largement chez les femmes péri- et ménopausées. De plus, nous souhaitons établir si la remédiation des symptômes peut être attribuée à une augmentation naturelle des niveaux d'estradiol suite à la réplétion du NAD par BASIS™.

Objectifs:

Le premier objectif est de déterminer si une supplémentation courte en BASIS™ augmente la production naturelle d'estradiol, mesurée dans les déchets urinaires. Le deuxième objectif est de déterminer si, grâce à l'augmentation des taux d'estradiol, les effets indésirables de la ménopause sont atténués par une supplémentation à court terme avec BASIS™.

Étudier le design:

Les femmes souffrant d'inconfort lié à la ménopause seront incluses dans cette étude. L'inconfort comprend les sautes d'humeur, les bouffées de chaleur, le mauvais sommeil et la peau sèche. La cohorte témoin sera composée de femmes pré-ménopausées. Toutes les femmes entrant dans l'étude recevront un questionnaire avant de prendre BASIS™ et une fois qu'elles auront terminé la supplémentation de 7 jours. Il leur sera également demandé de fournir un échantillon d'urine lors de chaque enquête. Les échantillons d'urine seront analysés pour déterminer la teneur totale en œstradiol (œstradiol, sulfate et glucoronate et œstriol ; tous les métabolites de l'œstradiol) et la teneur totale en vitamine B3.

II. Contexte et importance/Études préliminaires La ménopause signale la fin du potentiel reproducteur naturel et la baisse des niveaux d'hormones chez les femmes; hormones telles que l'estradiol. En règle générale, une séquence bien orchestrée de production d'œstrogène, de progestérone et de testostérone se produit chaque mois avec l'ovulation, mais à mesure que nous vieillissons, les niveaux d'hormones sexuelles commencent à fluctuer et finissent par diminuer de manière significative. Cela peut durer plus de 10 ans avant le dernier cycle menstruel (péri-ménopause).

Notre cerveau, nos muscles, notre foie, notre peau et nos cellules graisseuses ont tous des récepteurs hormonaux. Ainsi, lorsque des changements se produisent, ils affectent la fonction des organes au niveau cellulaire. Le syndrome climatérique se caractérise par plusieurs symptômes : les bouffées de chaleur sont les plus fréquentes et rapportées par environ 70 % des femmes péri-post-ménopausées. Les troubles du sommeil, en particulier la diminution de la qualité du sommeil, et l'irritabilité sont également fréquemment rapportés. Des mécanismes biologiques communs peuvent expliquer en partie la relation entre les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil et l'irritabilité. Par exemple, le retrait des hormones provoque une modification des niveaux de sérotonine. Le système sérotoninergique est impliqué dans le sommeil, l'humeur et les bouffées de chaleur. Le tryptophane, un acide aminé essentiel, est le précurseur de la synthèse de la sérotonine. De manière critique, le tryptophane est également un précurseur du nicotinamide adénine dinucléotide, NAD[5]. Le NAD et son dérivé NADPH sont des cofacteurs centraux du métabolisme cellulaire et de la signalisation cellulaire avec des rôles critiques dans le vieillissement. Ils sont également des co-substrats dans de nombreuses voies de biosynthèse, y compris des hormones dérivées des œstrogènes telles que l'estradiol. L'augmentation du stress oxydatif et la baisse des niveaux de NAD affecteraient les voies de biosynthèse menant à l'estradiol [6]. De manière critique, les niveaux d'estradiol diminuent régulièrement au cours de la péri et de la post-ménopause ; un processus qui a été corrélé à l'apparition et à l'intensité des symptômes de la ménopause (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone -thérapie).

Des recherches récentes dans le domaine du NAD et du NADP ont dévoilé une gamme de précurseurs biosynthétiques disponibles par voie orale (nicotinamide riboside et nicotinamide mononucléotide), capables d'augmenter les niveaux de NAD de manière systémique [7]. Cela a conduit à un grand nombre d'essais cliniques pour déterminer si et dans quelle mesure ces précurseurs pourraient stimuler la NAD circulante et atténuer les troubles associés à l'âge, tels qu'un dysfonctionnement métabolique, l'obésité et le vieillissement cellulaire. Il a été suggéré que le stress oxydatif, que l'augmentation des niveaux de NAD semble remédier, pourrait également jouer un rôle dans les troubles du sommeil. Bien que les résultats restent peu concluants en termes d'impact clinique, ces précurseurs de NAD se sont révélés sûrs et bien tolérés par de nombreux types de participants à des doses aussi élevées que 1 gramme/jour. L'un de ces essais incluait BASIS™. En plus du nicotinamide riboside, BASIS™ inclut également du ptérostilbène dans sa formulation. De manière critique, le resvératrol et le ptérostilbène ont une structure chimique similaire à celle du diéthylstilbestrol et du 17-bêta estradiol et agissent comme des phytoestrogènes, protecteurs des niveaux d'estradiol. De plus, les entités de type œstrogène, les phytoestrogènes, sont censées améliorer la fonction NAD dans le métabolisme cellulaire [8].

Nous émettons l'hypothèse qu'à mesure que nous vieillissons, une réduction des niveaux de NAD et un changement de l'équilibre redox entraînant et provoquant un stress oxydatif pourraient être corrélés à une diminution de la production d'estradiol. Cette causalité pourrait être directe, en réduisant simplement l'activité des enzymes dépendantes du NAD (P) impliquées dans la synthèse de l'estradiol et de ses précurseurs ou indirecte par la modulation post-traductionnelle de la protéine dépendante du NAD des voies d'expression des gènes qui ont un impact sur la biosynthèse et la fonction de l'estradiol. Une approche nutraceutique qui combine des niveaux accrus de NAD(P) à des phytoestrogènes comme le ptérostilbène peut être utile pour prévenir ou au moins modérer l'intensité des syndromes ménopausiques contrôlés par des niveaux réduits d'estradiol.

III. Objectifs de l'étude

Il s'agit d'une étude pilote qui vise à recruter jusqu'à 40 femmes de plus de 35 ans. Le but de cette étude est de déterminer si une supplémentation courte (7 jours) avec BASIS™ augmente la production naturelle d'estradiol, mesurée dans les déchets urinaires. L'objectif global est de déterminer si, grâce à l'augmentation des taux d'estradiol, les effets indésirables de la ménopause, évalués via des questionnaires, sont atténués par une supplémentation à court terme avec BASIS™

IV. Organisation administrative

L'étude sera administrée au MCI.

V. Conception de l'étude

1. Conception expérimentale de l'étude : il s'agit d'une étude à un seul bras pour laquelle les femmes non péri et non ménopausées agiront comme une cohorte de contrôle. Nous chercherons à ce que 25 % de la cohorte recrutée fasse partie du groupe témoin.
2. Description générale de la population étudiée : Toute femme en bonne santé âgée de plus de 35 ans peut participer à cette étude. Cependant, les personnes recevant un traitement hormonal substitutif seront exclues de l'étude.
3. Détermination de la taille de l'échantillon et analyses de puissance : Il s'agit d'une étude pilote visant à établir la corrélation proposée entre les métabolites. Des études aussi petites que 12 personnes ont été menées pour établir les rôles pharmacologiques du nicotinamide riboside ainsi que du ptérostilbène. Des tailles d'échantillons similaires ont été utilisées pour étudier les propriétés de l'estradiol exogène sur la qualité du sommeil et les bouffées de chaleur [9].

4. Les résultats de l'étude sont de trois ordres :

   1. Une corrélation entre les niveaux d'estradiol et la biodisponibilité du NAD circulant boosté par le nicotinamide riboside sera établie.
   2. Une corrélation entre la biodisponibilité du NAD et la survenue et l'intensité des symptômes indésirables de la ménopause sera établie.
   3. Une corrélation entre l'effet synergique de l'augmentation du NAD et du ptérostilbène sur l'apparition et l'intensité des symptômes indésirables de la ménopause en augmentant naturellement les niveaux d'estradiol sera établie.

d. Évaluations et activités de l'étude i. Après avoir rempli le formulaire de consentement, les participants seront invités à remplir un questionnaire de pré-supplémentation. Il leur sera ensuite demandé de fournir un échantillon urinaire après avoir reçu un kit de prélèvement d'urine. Suite à cela, le participant recevra un petit pot de BASISTM (fournitures≥7jours). Le participant prendra 2 capsules de BASISTM une fois par jour (la dose quotidienne totale contient 250 mg de nicotinamide riboside et 50 mg de ptérostilbène). Au bout de 7 jours, les participants seront invités à fournir une deuxième urine dans le kit de prélèvement d'urine mis à leur disposition et à remplir le même questionnaire.

ii. Le questionnaire vise à évaluer l'intensité et la fréquence des symptômes indésirables les plus courants associés à la ménopause.

iii. Fournissez un calendrier de toutes les évaluations de l'étude et des activités du sujet, y compris une représentation sous forme de tableau ou un calendrier, selon le cas :

iv. Après avoir rempli le formulaire de consentement, les participants seront invités à remplir un questionnaire de pré-supplémentation. Il leur sera ensuite demandé de fournir un échantillon urinaire après avoir reçu un kit de prélèvement d'urine. Suite à cela, le participant recevra un petit pot de BASIS™ (fournitures > 7 jours). Le participant prendra 2 capsules de BASIS™ une fois par jour (la dose quotidienne totale contient 250 mg de nicotinamide riboside et 50 mg de ptérostilbène). Au bout de 7 jours, il sera demandé aux participants de fournir un deuxième échantillon d'urine dans le kit de prélèvement d'urine mis à leur disposition et de remplir le même questionnaire.

v. Le questionnaire vise à évaluer l'intensité et la fréquence des symptômes indésirables les plus courants associés à la ménopause.

vi. Fournir un calendrier de toutes les évaluations de l'étude et des activités du sujet, y compris une représentation tabulaire ou un calendrier, le cas échéant (tableau de visite dans le protocole complet)

VIII. Plan d'analyse

Il s'agit d'une étude métabolique à court terme pour laquelle des résultats pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont attendus. Il n'y aura pas de méthodologie en intention de traiter dans l'analyse. Il n'y aura pas de stratification de l'échantillon. La teneur en urine des mesures des catabolomes de NAD et d'estradiol sera présentée sous forme de moyenne de répliques biologiques et d'intervalle de confiance (IC) à 95 % à partir de toutes les mesures LC-MS analysées regroupées à partir de 2 répétitions techniques. Pour les comparaisons multiples, ANOVA suivie d'un test posthoc, c'est-à-dire la correction de Bonferroni pour LC-MS et Dunnett ou Tukey pour la combinaison avec les résultats du questionnaire. Des tests t dépendants et des mesures répétées ANOVA seront utilisés pour évaluer la variabilité au sein des sous-groupes. L'analyse statistique est effectuée à l'aide de GraphPad PRISM 7.

PLAN DE SURVEILLANCE DES DONNÉES ET DE LA SÉCURITÉ (DSMP) :

INSTRUCTIONS POUR LA RÉALISATION Le but de ce plan de surveillance est de fournir des directives pratiques pour les procédures de surveillance clinique et d'assurer une vérification appropriée de la conduite des études de recherche au MCI. Cette orientation garantira l'intégrité des données cliniques, la conformité au protocole et aux directives réglementaires. Cette étude sera surveillée par le PI de l'Institut du cancer Mitchell de l'Université de l'Alabama du Sud.

Titre de l'étude : Effets d'une supplémentation BASIS™ de sept jours sur les syndromes ménopausiques et mesures des taux urinaires de vitamine B3 et d'estradiol en pré-, péri- et post-ménopause.

Classification des risques de l'étude :

Pour cette étude, il y a intervention, et c'est une étude à risque minimal.

Les objectifs de la surveillance sont de :

1. Assurez-vous que les sujets reçoivent le consentement approprié et avant toute procédure liée à l'étude.
2. Vérifiez l'éligibilité du sujet.
3. Assurez-vous que tous les événements indésirables sont signalés en temps opportun.
4. Auditer les données par rapport aux documents sources.
5. Vérifier la tenue des documents réglementaires.
6. Vérifier la responsabilité du médicament à l'étude.

Type de données de recherche ou d'événements à surveiller :

Le responsable des données de l'étude et le PI coordinateur tiendront régulièrement les données à jour. Les données d'accumulation et de sécurité sur ce protocole seront examinées par le PI, le gestionnaire de données et le coordinateur de l'étude. Les réunions se tiendront mensuellement pendant 3 mois, puis se tiendront tous les trimestres par la suite jusqu'à la fin de l'étude et la réunion de fin d'étude. Le procès-verbal de chaque réunion sera fourni pour examen par l'IRB à l'Université de South Alabama pour leur examen indépendant. Tous les rapports seront fournis à l'IRB d'enregistrement et au sponsor de l'étude, Elysium Health.

Personne(s) responsable(s) du suivi des données :

Le but de la surveillance est de s'assurer que les droits des participants humains sont protégés, que l'essai clinique est mené conformément aux lignes directrices et au protocole établis ainsi que de confirmer que les données recueillies sont exactes. Le suivi est effectué par le Dr Marie Migaud, qui est affectée à l'étude et familiarisée avec le protocole, le consentement éclairé, les SOP, etc.

Signaler des problèmes imprévus, des événements indésirables, des déviations de protocole et des violations de protocole :

Les écarts de protocole doivent être documentés par le PI (Dr Migaud) à l'aide du formulaire d'écart de protocole et envoyés par e-mail à l'IRB pour examen. Les déviations qui sont considérées comme majeures parce qu'elles ont un impact sur la sécurité des sujets ou modifient le rapport risque/bénéfice, compromettent l'intégrité des données de l'étude et/ou affectent la volonté des sujets à participer à l'étude doivent être signalées dans les 10 jours calendaires suivant la prise de conscience de l'événement .

Le PI sera chargé de signaler les événements indésirables subis par les participants dont il a la charge, les événements indésirables survenus au cours de l'étude, les écarts de protocole et les violations de protocole en remplissant les formulaires d'écart de protocole et les accusés de réception pour le dépôt réglementaire au promoteur. Les écarts de protocole seront signalés dans les rapports de surveillance :

• Lorsque le site demande une dérogation ou lorsqu'un écart par rapport au protocole s'est produit en utilisant le processus indiqué ci-dessus.
• L'équipe du sponsor (Elysium Health) et l'IRB, à leur tour, examinent et répondent à l'écart. Parfois, l'équipe du sponsor peut demander des informations supplémentaires sur le site pour clarifier la demande de dérogation ou de renonciation.

Procédures et délais de communication des résultats :

Le suivi de l'objectif principal sera effectué et examiné pour l'impact. De plus, l'examen des événements indésirables aura lieu tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis tous les trimestres par la suite jusqu'à la fin de l'étude. Les événements indésirables possibles seront examinés par le directeur clinique et le co-investigateur principal de l'étude

Mesures d'urgence :

Levée de l'aveugle - Il ne s'agit pas d'une étude en aveugle.

Règles d'arrêt - Il s'agit d'une étude de recherche fondamentale sans critères d'évaluation prédéfinis autres que l'acquisition de données pour étayer ou invalider une hypothèse.

Les points d'arrêt prédéfinis en matière d'innocuité et d'efficacité pour l'ensemble de l'étude qui entraîneraient la suspension ou l'arrêt de l'étude seraient s'il y a des inquiétudes concernant la sécurité du participant ou l'intégrité des données.