为期 7 天的 BASIS™ 补充剂对绝经期综合症的影响以及绝经前、围绝经期和绝经后尿液维生素 B3 和雌二醇水平的测量

协议大纲

方案标题：为期 7 天的 BASIS™ 补充剂对绝经期综合症的影响以及绝经前、围绝经期和绝经后尿液维生素 B3 和雌二醇水平的测量。

一、摘要

语境：

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 是维生素 B3 的衍生物，是产生雌二醇等关键激素调节剂所必需的。 随着年龄的增长，NAD 水平和雌二醇水平都会降低。 雌二醇水平降低与更年期综合症有关。 BASIS™ 最近的临床结果表明，这种 NAD 前体 (BASIS™) 可促进下降的 NAD 水平。 在一项为期 3 年重复的 n=1 研究中，50 岁的围绝经期妇女短期摄入（<1 周，125 毫克/天）非处方烟酰胺核苷，BASIS™ 的两种活性成分之一-老年女性，导致不良的更年期影响减弱，例如睡眠不足和潮热。 BASIS™ 的另一种成分是紫檀芪，一种植物雌激素，是白藜芦醇的衍生物。 植物雌激素与使用非处方植物雌激素的女性雌二醇水平的保护和更年期综合症的缓解有关。 这些结果和观察结果促使了拟议的研究。 我们希望确定观察到的烟酰胺核苷的有益作用和报道的植物雌激素对更年期综合症的有益作用是否可以与 BASIS™ 等产品协同作用，并在围绝经期和绝经期妇女中更广泛地观察到。 此外，我们希望确定症状的缓解是否可以归因于 BASIS™ 补充 NAD 后雌二醇水平的自然增加。

目标：

第一个目标是确定短时间补充 BASIS™ 是否会增加雌二醇的自然产生（在尿液中测量）。 第二个目标是确定短期补充 BASIS™ 是否可以通过增加雌二醇水平来减轻不良的更年期影响。

学习规划：

患有与更年期相关的不良不适的女性将被纳入这项研究。 不适包括情绪波动、潮热、睡眠不好和皮肤干燥。 对照组将由绝经前的女性组成。 所有参与研究的女性在服用 BASIS™ 之前以及完成 7 天补充剂后都会收到一份问卷。 他们还将被要求在每次调查时提供尿液样本。 将分析尿样的总雌二醇含量（雌二醇、硫酸盐和葡萄糖醛酸以及雌三醇；雌二醇的所有代谢物）和总维生素 B3 含量。

二。背景和意义/初步研究 绝经标志着女性自然生殖潜能的终结和激素水平的下降；雌二醇等激素。 通常情况下，雌激素、黄体酮和睾酮的产生在每个月都会随着排卵发生，但随着年龄的增长，性激素水平开始波动并最终显着下降。 这可以在最后一次月经周期（围绝经期）之前持续 10 年以上。

我们的大脑、肌肉、肝脏、皮肤和脂肪细胞都有激素受体，因此随着变化的发生，它们会在细胞水平上影响器官功能。 更年期综合症的特征在于几种症状：潮热是最常见的，约 70% 的围绝经期妇女报告有潮热。 睡眠障碍尤其是睡眠质量下降，而且易怒也很常见。 常见的生物学机制可以部分解释潮热、睡眠障碍和易怒之间的关系。 例如，激素的停用会导致血清素水平发生变化。 血清素系统与睡眠、情绪和潮热有关。 色氨酸是一种必需氨基酸，是血清素合成的前体。 至关重要的是，色氨酸也是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 NAD 的前体 [5]。 NAD 及其衍生物 NADPH 是细胞代谢和细胞信号传导的核心辅助因子，在衰老中起着关键作用。 它们也是许多生物合成途径的共同底物，包括雌激素衍生的激素，如雌二醇。 氧化应激增加和 NAD 水平下降会影响导致雌二醇的生物合成途径 [6]。 至关重要的是，雌二醇水平在围绝经期和绝经后稳步下降；与更年期症状的发生和强度相关的过程 (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone -治疗）。

最近在 NAD 和 NADP 领域的研究揭示了一系列生物合成的、可口服的前体（烟酰胺核苷和烟酰胺单核苷酸），它们能够系统地提高 NAD 水平[7]。 这导致了大量的临床试验，以研究这些前体是否以及如果可以，可以在多大程度上促进循环 NAD 并缓解与年龄相关的疾病，如代谢功能障碍、肥胖和细胞衰老。 有人提出，增加 NAD 水平的氧化应激似乎可以补救，也可能在睡眠障碍中发挥作用。 虽然在临床影响方面的结果仍然没有定论，但这些 NAD 前体被证明是安全的，并且在高达 1 克/天的剂量下，许多类型的参与者都能很好地耐受。 其中一项试验包括 BASIS™。 除了烟酰胺核苷外，BASIS™ 还在其配方中包含紫檀芪。 至关重要的是，白藜芦醇和紫檀芪具有与己烯雌酚和 17-β 雌二醇相似的化学结构，并且充当植物雌激素，即雌二醇水平的保护剂。 此外，雌激素样实体，植物雌激素被认为可以增强细胞代谢中的 NAD 功能 [8]。

我们假设随着年龄的增长，NAD 水平的降低和氧化还原平衡的变化导致并引起氧化应激可能与雌二醇产生的减少有关。 这种因果关系可能是直接的，通过简单地降低参与雌二醇及其前体合成的 NAD(P) 依赖性酶的活性，或通过影响雌二醇生物合成和功能的基因表达途径的 NAD 依赖性蛋白质翻译后调节间接发生。 一种将增加的 NAD(P) 水平与植物雌激素（如紫檀芪）相结合的营养保健方法可能有助于预防或至少减轻由降低的雌二醇水平控制的更年期综合症的强度。

三、学习目标

这是一项试点研究，旨在招募多达 40 名 35 岁以上的女性。 本研究的目的是确定短时间（7 天）补充 BASIS™ 是否会增加雌二醇的自然产生（在尿液中测量）。 总体目标是确定是否通过增加雌二醇水平，通过问卷评估的不良更年期影响，通过短期补充 BASIS™ 得到缓解

四、行政组织

该研究将在 MCI 进行。

五、研究设计

1. 研究的实验设计：这是一项单臂研究，非围产期和非绝经期妇女将作为对照组。 我们将寻求 25% 的招募队列在对照组中。
2. 研究人群一般描述：任何年龄大于 35 岁的健康女性均可参加本研究。 但是，接受激素替代疗法的个体将被排除在研究之外。
3. 样本量确定和功效分析：这是一项初步研究，旨在建立代谢物之间的拟议相关性。 已经进行了小至 12 人的研究，以确定烟酰胺核苷和紫檀芪的药理学作用。 类似的样本量已被用于研究外源性雌二醇对睡眠质量和潮热的特性[9]。

4. 研究的结果是三方面的：

   1. 将建立雌二醇水平与烟酰胺核苷增强的循环 NAD 的生物利用度之间的相关性。
   2. 将建立 NAD 生物利用度与不良绝经期症状的发生和强度之间的相关性。
   3. 通过自然提高雌二醇水平，将建立 NAD+ 增加和紫檀芪对不良绝经期症状的发生和强度的协同作用之间的相关性。

d.学习评估和活动 i. 完成同意书后，参与者将被要求填写预补充问卷。 在获得尿液采样套件后，他们将被要求提供尿液样本。 在此之后，将向参与者提供一小罐 BASISTM（供应≥7 天）。 参与者将每天服用 2 粒 BASISTM 胶囊（每日总剂量含有 250 毫克烟酰胺核苷和 50 毫克紫檀芪）。 7 天后，将要求参与者在提供给他们的尿液采样套件中提供第二次尿液，并填写相同的问卷。

二. 该问卷旨在评估最常见的与更年期相关的不良症状的强度和频率。

三. 提供所有研究评估和主题活动的时间表，包括适用的表格表示或时间表：

四. 完成同意书后，参与者将被要求填写预补充问卷。 在获得尿液采样套件后，他们将被要求提供尿液样本。 在此之后，将向参与者提供一小罐 BASIS™（供应>7 天）。 参与者将每天服用 2 粒 BASIS™ 胶囊（每日总剂量含有 250 毫克烟酰胺核苷和 50 毫克紫檀芪）。 7 天后，将要求参与者在提供给他们的尿液采样套件中提供第二份尿液样本，并填写相同的问卷。

v. 调查问卷旨在评估最常见的绝经相关不良症状的强度和频率。

六.提供所有研究评估和主题活动的时间表，包括适用的表格表示或时间表（访问完整协议中的图表）

八。分析计划

这是一项短期代谢研究，预计会产生药代动力学和药效学结果。 分析中将没有意向治疗方法。 不会有样本分层。 NAD 和雌二醇分解代谢组的测量值的尿液含量将作为生物复制的平均值和来自 2 个技术复制的所有分析的 LC-MS 测量值的 95% 置信区间 (CI) 呈现。 对于多重比较，方差分析后进行事后检验，即 Bonferroni 校正 LC-MS 和 Dunnett 或 Tukey 与问卷结果相结合。 相关 t 检验和重复测量 ANOVA 将用于评估子组内的变异性。 使用 GraphPad PRISM 7 进行统计分析。

数据和安全监控计划 (DSMP)：

完成说明 本监测计划的目的是为临床监测程序提供实用指南，并确保对 MCI 进行的研究进行适当的审计。 该指南将确保临床数据的完整性，遵守协议和监管指南。 这项研究将由南阿拉巴马大学米切尔癌症研究所 PI 监督。

研究标题：为期 7 天的 BASIS™ 补充剂对绝经期综合症的影响以及绝经前、围绝经期和绝经后尿液维生素 B3 和雌二醇水平的测量。

研究的风险分类：

对于这项研究，有干预，并且是一项风险最小的研究。

监测的目标是：

1. 确保受试者在任何与研究相关的程序之前得到适当的同意。
2. 验证主题资格。
3. 确保及时报告所有不良事件。
4. 根据源文档审核数据。
5. 验证监管文件的维护。
6. 验证研究药物的责任。

要监测的研究数据或事件的类型：

研究数据管理员和协调 PI 将定期更新数据。 PI、数据经理和研究协调员将审查本协议的应计和安全数据。 会议将每月举行一次，持续 3 个月，然后每季度举行一次，直到完成研究和结束研究会议。 每次会议的记录将提供给南阿拉巴马大学的 IRB 进行独立审查。 所有报告都将提供给记录在案的 IRB 和研究赞助商 Elysium Health。

数据监控负责人：

监测的目的是确保人类参与者的权利得到保护，临床试验按照既定指南和协议进行，并确认收集的数据准确无误。 监测由 Marie Migaud 博士执行，她被分配到该研究并熟悉协议、知情同意书、SOP 等。

报告意外问题、不良事件、方案偏差和方案违规：

PI（Migaud 博士）使用协议偏差表记录协议偏差，并通过电子邮件发送给 IRB 进行审查。 由于影响受试者安全或改变风险/收益比、损害研究数据的完整性和/或影响受试者参与研究的意愿而被视为重大的偏差必须在知晓事件后的 10 个日历日内报告.

PI 将负责通过填写协议偏差表和向申办方提交监管文件的确认，报告他们所照顾的参与者经历的不良事件、研究过程中发生的不良事件、协议偏差和协议违规。 协议偏差将在监测报告中报告：

• 当站点请求豁免或使用上述过程发生偏离协议时。
• 发起人团队 (Elysium Health) 和 IRB 依次审查并回应偏差。 有时，赞助商团队可能会要求网站提供更多信息，以澄清偏差或豁免请求。

沟通结果的程序和时限：

将对主要目标进行监测并审查其影响。 此外，不良事件的审查将在前 3 个月每月进行一次，然后每季度一次，直到研究完成。 可能的不良事件将由研究的临床负责人和联合负责人审查

紧急行动：

揭盲-这不是一项盲法研究。

停止规则——这是一项基础研究，除了用于支持或推翻假设的数据采集之外，没有预定义的端点。

如果担心参与者的安全或数据完整性，则整个研究的预先定义的安全有效性停止点将导致研究暂停或终止。