Влияние семидневного приема добавки BASIS™ на менопаузальные синдромы и измерения уровня витамина B3 и эстрадиола в моче в пре-, пери- и постменопаузе

Схема протокола

Название протокола: Влияние семидневного приема добавок BASIS™ на менопаузальные синдромы и измерения уровня витамина B3 и эстрадиола в моче в пре-, пери- и постменопаузе.

I. Аннотация

Контекст:

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД) является производным витамина В3, необходимого для производства ключевых гормональных регуляторов, таких как эстрадиол. С возрастом уровни НАД и эстрадиола снижаются. Снижение уровня эстрадиола было связано с менопаузальными синдромами. Недавние клинические результаты BASIS™ показали, что этот предшественник НАД (BASIS™) способствует снижению уровня НАД. В исследовании n=1, повторявшемся в течение 3 лет, короткий прием (<1 недели в дозе 125 мг/день) отпускаемого без рецепта никотинамидрибозида, одного из двух активных ингредиентов BASIS™, женщиной в возрасте 50 лет в перименопаузе. -старая женщина, приводила к притуплению нежелательных менопаузальных эффектов, таких как плохой сон и приливы. Другим компонентом BASIS™ является птеростильбен, фитоэстроген, производное ресвератрола. Фитоэстрогены связаны с защитой уровня эстрадиола и облегчением менопаузального синдрома у женщин, использующих безрецептурные фитоэстрогены. Эти результаты и наблюдения побудили к предложенному исследованию. Мы хотим установить, могут ли наблюдаемые положительные эффекты никотинамидрибозида и зарегистрированные положительные эффекты фитоэстрогенов при менопаузальных синдромах работать синергетически с таким продуктом, как BASIS™, и наблюдаются ли более широко у женщин в пери- и менопаузе. Кроме того, мы хотим установить, может ли устранение симптомов быть связано с естественным повышением уровня эстрадиола после восполнения NAD с помощью BASIS ™.

Цели:

Первая цель состоит в том, чтобы определить, увеличивает ли непродолжительный прием BASIS™ естественную выработку эстрадиола, измеренную в мочевых отходах. Вторая цель состоит в том, чтобы определить, смягчаются ли нежелательные эффекты менопаузы за счет повышения уровня эстрадиола при кратковременном приеме BASIS™.

Дизайн исследования:

В это исследование будут включены женщины, страдающие от нежелательного дискомфорта, связанного с менопаузой. Дискомфорт включает перепады настроения, приливы, плохой сон и сухость кожи. Контрольная группа будет состоять из женщин в пременопаузе. Всем женщинам, участвующим в исследовании, будет предоставлена ​​анкета перед приемом BASIS™ и после завершения 7-дневного приема добавок. Их также попросят предоставить образец мочи во время каждого обследования. Образцы мочи будут проанализированы на общее содержание эстрадиола (эстрадиол, сульфат и глюкоранат и эстриол; все метаболиты эстрадиола) и на общее содержание витамина B3.

II. Предыстория и значение/предварительные исследования Менопауза сигнализирует об окончании естественного репродуктивного потенциала и снижении уровня гормонов у женщин; гормоны, такие как эстрадиол. Как правило, хорошо спланированная последовательность выработки эстрогена, прогестерона и тестостерона происходит каждый месяц во время овуляции, но с возрастом уровень половых гормонов начинает колебаться и в конечном итоге значительно снижается. Это может длиться более 10 лет до последнего менструального цикла (перименопауза).

Наш мозг, мышцы, печень, кожа и жировые клетки имеют гормональные рецепторы, поэтому, когда происходят изменения, они влияют на функцию органов на клеточном уровне. Климактерический синдром характеризуется несколькими симптомами: наиболее распространенными являются приливы, о которых сообщают около 70% женщин в постменопаузальном периоде. Нарушения сна, в частности, снижают качество сна, а также часто сообщают о раздражительности. Общие биологические механизмы могут частично объяснить взаимосвязь между приливами, нарушениями сна и раздражительностью. Например, отмена гормонов вызывает изменение уровня серотонина. Серотонинергическая система участвует во сне, настроении и приливах. Триптофан, незаменимая аминокислота, является предшественником синтеза серотонина. Важно отметить, что триптофан также является предшественником никотинамидадениндинуклеотида, НАД[5]. НАД и его производное НАДФН являются центральными кофакторами клеточного метаболизма и клеточной передачи сигналов, играя решающую роль в старении. Они также являются ко-субстратами во многих путях биосинтеза, включая производные эстрогена гормоны, такие как эстрадиол. Повышенный окислительный стресс и снижение уровня НАД могут повлиять на пути биосинтеза, ведущие к эстрадиолу [6]. Важно отметить, что уровни эстрадиола неуклонно снижаются в течение пери- и постменопаузы; процесс, который коррелирует с возникновением и интенсивностью симптомов менопаузы (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone -терапия).

Недавние исследования в области НАД и НАДФ открыли ряд биосинтетических перорально доступных прекурсоров (никотинамидрибозид и никотинамидмононуклеотид), которые способны систематически повышать уровни НАД [7]. Это привело к большому количеству клинических испытаний, чтобы выяснить, могут ли эти предшественники повышать уровень циркулирующего НАД и облегчать возрастные расстройства, такие как метаболическая дисфункция, ожирение и клеточное старение, и если да, то насколько. Было высказано предположение, что окислительный стресс, который, по-видимому, устраняется повышенным уровнем НАД, также может играть роль в нарушениях сна. Хотя результаты остаются неубедительными с точки зрения клинического воздействия, было показано, что эти предшественники НАД безопасны и хорошо переносятся многочисленными типами участников в дозах до 1 грамма в день. Одно из этих испытаний включало BASIS™. В дополнение к никотинамидрибозиду, BASIS™ также включает в свой состав птеростильбен. Важно отметить, что ресвератрол и птеростильбен имеют химическую структуру, схожую с диэтилстильбестролом и 17-бета-эстрадиолом, и действуют как фитоэстрогены, защитники уровня эстрадиола. Кроме того, считается, что фитоэстрогены, подобные эстрогенам, усиливают функцию НАД в клеточном метаболизме [8].

Мы предполагаем, что по мере старения снижение уровня НАД и сдвиг окислительно-восстановительного баланса, ведущий и вызывающий окислительный стресс, могут коррелировать со снижением выработки эстрадиола. Эта причинно-следственная связь может быть прямой за счет простого снижения активности НАД (Ф)-зависимых ферментов, участвующих в синтезе эстрадиола и его предшественников, или косвенной за счет посттрансляционной модуляции НАД-зависимым белком путей экспрессии генов, которые влияют на биосинтез и функцию эстрадиола. Нутрицевтический подход, сочетающий повышенные уровни NAD(P) с фитоэстрогенами, такими как птеростильбен, может быть полезен для предотвращения или, по крайней мере, смягчения интенсивности менопаузальных синдромов, контролируемых снижением уровня эстрадиола.

III. Цели исследования

Это пилотное исследование, целью которого является зачисление до 40 женщин старше 35 лет. Целью этого исследования является определение того, увеличивает ли короткий прием (7 дней) BASIS™ естественную выработку эстрадиола, измеренную в моче. Общая цель состоит в том, чтобы определить, смягчаются ли за счет повышения уровня эстрадиола нежелательные эффекты менопаузы, оцениваемые с помощью анкет, краткосрочным приемом добавок BASIS™.

IV. Административная организация

Исследование будет проводиться в MCI.

V. Дизайн исследования

1. Экспериментальный дизайн исследования: это исследование с одной группой, в котором женщины, не находящиеся в пери- и неменопаузальном периоде, будут выступать в качестве контрольной когорты. Мы будем стремиться к тому, чтобы 25% завербованной когорты попали в контрольную группу.
2. Общее описание исследуемой популяции: В этом исследовании могут принимать участие любые здоровые женщины старше 35 лет. Однако лица, получающие заместительную гормональную терапию, будут исключены из исследования.
3. Определение размера выборки и анализ мощности: это пилотное исследование для установления предполагаемой корреляции между метаболитами. Были проведены исследования всего 12 человек, чтобы установить фармакологическую роль никотинамидрибозида, а также птеростильбена. Подобные размеры выборки использовались для исследования свойств экзогенного эстрадиола на качество сна и приливы[9].

4. Результаты исследования состоят из трех частей:

   1. Будет установлена ​​корреляция между уровнями эстрадиола и биодоступностью циркулирующего НАД, усиленного никотинамидрибозидом.
   2. Будет установлена ​​корреляция между биодоступностью НАД и возникновением и интенсивностью нежелательных симптомов менопаузы.
   3. Будет установлена ​​корреляция между синергетическим эффектом увеличения НАД и птеростильбена на возникновение и интенсивность нежелательных менопаузальных симптомов за счет естественного повышения уровня эстрадиола.

д. Учебные оценки и мероприятия i. После заполнения формы согласия участникам будет предложено заполнить анкету перед добавкой. Затем их попросят предоставить образец мочи после того, как им выдадут набор для сбора мочи. После этого участнику будет предоставлена ​​небольшая баночка BASISTM (запас ≥7дней). Участник будет принимать 2 капсулы BASISTM один раз в день (общая суточная доза содержит 250 мг никотинамидрибозида и 50 мг птеростильбена). Через 7 дней участников попросят предоставить вторую мочу в предоставленном им наборе для сбора мочи и заполнить ту же анкету.

II. Опросник направлен на оценку интенсивности и частоты наиболее распространенных нежелательных симптомов, связанных с менопаузой.

III. Предоставьте график всех оценок исследования и тематических мероприятий, включая табличное представление или временную шкалу, если применимо:

IV. После заполнения формы согласия участникам будет предложено заполнить анкету перед добавкой. Затем их попросят предоставить образец мочи после того, как им выдадут набор для сбора мочи. После этого участнику будет предоставлена ​​небольшая баночка BASIS™ (запас>7дней). Участник будет принимать 2 капсулы BASIS™ один раз в день (общая суточная доза содержит 250 мг никотинамидрибозида и 50 мг птеростильбена). Через 7 дней участников попросят предоставить второй образец мочи в предоставленном им наборе для сбора мочи и заполнить ту же анкету.

v. Опросник предназначен для оценки интенсивности и частоты наиболее распространенных нежелательных симптомов, связанных с менопаузой.

ви. Предоставьте график всех оценок исследования и тематических мероприятий, включая табличное представление или временную шкалу, если применимо (посетите таблицу в полном протоколе).

VIII. План анализа

Это краткосрочное метаболическое исследование, для которого ожидаются результаты фармакокинетики и фармакодинамики. В анализе не будет методологии намерения лечить. Стратификации выборки не будет. Содержание мочи измерений катаболомов НАД и эстрадиола будет представлено как среднее значение биологических повторов и 95% доверительный интервал (ДИ) из всех проанализированных измерений ЖХ-МС, объединенных из 2 технических повторов. Для множественных сравнений ANOVA с последующим апостериорным тестом, т. Е. Поправкой Бонферрони для ЖХ-МС и Даннетта или Тьюки для комбинации с результатами анкеты. Зависимые t-тесты и повторные измерения ANOVA будут использоваться для оценки изменчивости внутри подгрупп. Статистический анализ выполнен с использованием GraphPad PRISM 7.

ПЛАН МОНИТОРИНГА ДАННЫХ И БЕЗОПАСНОСТИ (DSMP):

ИНСТРУКЦИИ ПО ВЫПОЛНЕНИЮ Целью данного плана мониторинга является предоставление практических рекомендаций по процедурам клинического мониторинга и обеспечение надлежащего аудита проведения исследований в MCI. Это руководство обеспечит целостность клинических данных, соответствие протоколу и нормативным требованиям. Это исследование будет контролироваться PI Института рака Митчелла Университета Южной Алабамы.

Название исследования: Влияние семидневного приема добавок BASIS™ на менопаузальные синдромы и измерения уровня витамина B3 и эстрадиола в моче в пре-, пери- и постменопаузе.

Классификация риска исследования:

Для этого исследования есть вмешательство, и это исследование минимального риска.

Задачи мониторинга заключаются в том, чтобы:

1. Убедитесь, что субъекты получают согласие надлежащим образом и до любых процедур, связанных с исследованием.
2. Подтвердите право субъекта.
3. Обеспечьте своевременное сообщение обо всех нежелательных явлениях.
4. Аудит данных по исходным документам.
5. Проверить ведение нормативных документов.
6. Проверьте отчетность об исследуемом препарате.

Тип исследовательских данных или событий, подлежащих мониторингу:

Менеджер данных исследования и координирующий PI будут регулярно обновлять данные. Данные о накоплении и безопасности по этому протоколу будут рассмотрены PI, менеджером данных и координатором исследования. Встречи будут проводиться ежемесячно в течение 3 месяцев, а затем будут проводиться ежеквартально до завершения исследования и собрания по окончании исследования. Протоколы каждой встречи будут предоставлены на рассмотрение IRB в Университете Южной Алабамы для их независимой проверки. Все отчеты будут предоставлены IRB и спонсору исследования, Elysium Health.

Лицо(а), ответственное(ые) за мониторинг данных:

Целью мониторинга является обеспечение защиты прав участников-людей, проведение клинического исследования в соответствии с установленными руководящими принципами и протоколом, а также подтверждение точности собранных данных. Мониторинг осуществляется доктором Мари Миго, назначенной для исследования и знакомой с Протоколом, Информированным согласием, СОП и т. д.

Сообщение о непредвиденных проблемах, нежелательных явлениях, отклонениях от протокола и нарушениях протокола:

Отклонения от протокола должны быть задокументированы PI (д-ром Миго) с использованием формы отклонения от протокола и отправлены по электронной почте в IRB для рассмотрения. Об отклонениях, которые считаются значительными, поскольку они влияют на безопасность субъекта или изменяют соотношение риск/польза, ставят под угрозу целостность данных исследования и/или влияют на желание субъектов участвовать в исследовании, необходимо сообщать в течение 10 календарных дней после того, как стало известно об этом событии. .

PI будет нести ответственность за сообщение о нежелательных явлениях, с которыми столкнулись участники, находящиеся под его опекой, неблагоприятных событиях, происходящих в ходе исследования, отклонениях от протокола и нарушении протокола, путем заполнения форм отклонения от протокола и подтверждений для подачи в регулирующие органы спонсору. Отклонения от протокола будут указаны в отчетах о мониторинге:

• Когда сайт запрашивает отказ или когда произошло отклонение от протокола с использованием процесса, указанного выше.
• Спонсорская команда (Elysium Health) и IRB, в свою очередь, рассматривают отклонение и реагируют на него. Иногда Спонсорская команда может запросить дополнительную информацию с сайта, чтобы прояснить запрос об отклонении или отказе от прав.

Процедуры и сроки сообщения результатов:

Мониторинг основной цели будет осуществляться и анализироваться на предмет воздействия. Кроме того, обзор нежелательных явлений будет проводиться ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а затем ежеквартально до завершения исследования. Возможные нежелательные явления будут рассмотрены клиническим руководителем и соруководителем исследования.

Экстренные действия:

Расслепление. Это не слепое исследование.

Правила остановки. Это базовое исследование без предопределенных конечных точек, кроме сбора данных для подтверждения или опровержения гипотезы.

Заранее определенные точки остановки исследования с точки зрения безопасности и эффективности для всего исследования, которые могут привести к приостановке или прекращению исследования, будут возникать в случае возникновения опасений по поводу безопасности участника или целостности данных.