Effetti di un'integrazione BASIS™ di sette giorni sulle sindromi della menopausa e misurazioni dei livelli urinari di vitamina B3 ed estradiolo in pre-, peri- e post-menopausa

Profilo del protocollo

Titolo del protocollo: Effetti di un'integrazione BASIS™ di sette giorni sulle sindromi della menopausa e misurazioni dei livelli urinari di vitamina B3 ed estradiolo in pre-, peri- e post-menopausa.

I. Astratto

Contesto:

La nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) è un derivato della vitamina B3 necessario alla produzione di regolatori ormonali chiave come l'estradiolo. Con l'avanzare dell'età, sia i livelli di NAD che i livelli di estradiolo si riducono. Livelli ridotti di estradiolo sono stati associati a sindromi menopausali. I recenti risultati clinici di BASIS™ hanno dimostrato che questo precursore del NAD (BASIS™) aumenta i livelli di NAD in calo. In uno studio n=1, ripetuto per 3 anni, una breve assunzione (<1 settimana a 125 mg/giorno) di nicotinamide riboside da banco, uno dei due principi attivi di BASIS™, da parte di una donna di 50 anni in peri-menopausa -donna anziana, ha provocato l'attenuazione degli effetti indesiderati della menopausa come scarso sonno e vampate di calore. L'altro componente di BASIS™ è lo pterostilbene, un fitoestrogeno, derivato del resveratrolo. I fitoestrogeni si associano alla protezione dei livelli di estradiolo e al sollievo della sindrome della menopausa nelle donne che usano fitoestrogeni da banco. Questi risultati e osservazioni hanno spinto lo studio proposto. Desideriamo stabilire se gli effetti benefici osservati del nicotinamide riboside e gli effetti benefici riportati dei fitoestrogeni sulle sindromi menopausali possano lavorare in sinergia con un prodotto come BASIS™ e siano osservati più ampiamente nelle donne in peri- e menopausa. Inoltre, desideriamo stabilire se la correzione dei sintomi può essere attribuita a un aumento naturale dei livelli di estradiolo in seguito alla replezione del NAD da parte di BASIS™.

Obiettivi:

Il primo obiettivo è determinare se una breve integrazione con BASIS™ aumenti la produzione naturale di estradiolo, misurata nei rifiuti urinari. Il secondo obiettivo è determinare se, attraverso l'aumento dei livelli di estradiolo, gli effetti indesiderati della menopausa siano mitigati da un'integrazione a breve termine con BASIS™.

Disegno dello studio:

Le donne che soffrono di disturbi indesiderati legati alla menopausa saranno inserite in questo studio. Il disagio include sbalzi d'umore, vampate di calore, cattivo sonno e pelle secca. La coorte di controllo sarà composta da donne in pre-menopausa. Tutte le donne che accedono allo studio riceveranno un questionario prima di assumere BASIS™ e una volta completata l'integrazione di 7 giorni. Verrà inoltre chiesto loro di fornire un campione di urina al momento di ogni indagine. I campioni di urina saranno analizzati per il contenuto totale di estradiolo (estradiolo, solfato e glucoronato ed estriolo; tutti i metaboliti dell'estradiolo) e per il contenuto totale di vitamina B3.

II. Contesto e significato/Studi preliminari La menopausa segna la fine del potenziale riproduttivo naturale e il calo dei livelli ormonali per le donne; ormoni come l'estradiolo. In genere, una sequenza ben orchestrata di produzione di estrogeni, progesterone e testosterone si verifica ogni mese con l'ovulazione, ma con l'avanzare dell'età, i livelli di ormoni sessuali iniziano a fluttuare e alla fine diminuiscono in modo significativo. Questo può durare fino a 10 anni prima dell'ultimo ciclo mestruale (peri-menopausa).

Il nostro cervello, i muscoli, il fegato, la pelle e le cellule adipose hanno tutti recettori ormonali, quindi quando si verificano cambiamenti, influenzano la funzione degli organi a livello cellulare. La sindrome climaterica è caratterizzata da diversi sintomi: le vampate di calore sono le più comuni e riportate da circa il 70% delle donne in peri-post-menopausa. Sono comunemente segnalati anche disturbi del sonno, in particolare una riduzione della qualità del sonno e irritabilità. Meccanismi biologici comuni possono spiegare in parte la relazione tra vampate di calore, disturbi del sonno e irritabilità. Ad esempio, il ritiro degli ormoni provoca un cambiamento nei livelli di serotonina. Il sistema serotoninergico è implicato nel sonno, nell'umore e nelle vampate di calore. Il triptofano, aminoacido essenziale, è il precursore della sintesi della serotonina. Criticamente, il triptofano è anche un precursore della nicotinammide adenina dinucleotide, NAD[5]. Il NAD e il suo derivato NADPH sono cofattori centrali del metabolismo cellulare e della segnalazione cellulare con ruoli critici nell'invecchiamento. Sono anche co-substrati in molte vie biosintetiche, inclusi gli ormoni derivati ​​dagli estrogeni come l'estradiolo. L'aumento dello stress ossidativo e la diminuzione dei livelli di NAD influenzerebbero le vie biosintetiche che portano all'estradiolo[6]. Criticamente, i livelli di estradiolo diminuiscono costantemente nel corso della peri e post-menopausa; un processo che è stato correlato alla comparsa e all'intensità dei sintomi della menopausa (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone -terapia).

Recenti indagini nel campo del NAD e del NADP hanno svelato una gamma di precursori biosintetici disponibili per via orale (nicotinamide riboside e nicotinamide mononucleotide), che sono in grado di aumentare i livelli di NAD a livello sistemico[7]. Ciò ha portato a un vasto numero di studi clinici per indagare se e in tal caso di quanto questi precursori potrebbero aumentare il NAD circolante e alleviare i disturbi associati all'età, come una disfunzione metabolica, l'obesità e l'invecchiamento cellulare. È stato suggerito che lo stress ossidativo, che l'aumento dei livelli di NAD sembra porre rimedio, possa anche svolgere un ruolo nei disturbi del sonno. Sebbene i risultati rimangano inconcludenti in termini di impatto clinico, questi precursori del NAD si sono dimostrati sicuri e ben tollerati da numerosi tipi di partecipanti a dosaggi fino a 1 grammo/giorno. Una di queste prove includeva BASIS™. Oltre al nicotinamide riboside, BASIS™ include anche pterostilbene nella sua formulazione. Criticamente, resveratrolo e pterostilbene hanno una struttura chimica simile al dietilstilbestrolo e al 17-beta estradiolo e agiscono come fitoestrogeni, protettori dei livelli di estradiolo. Inoltre, si ritiene che entità simili agli estrogeni, i fitoestrogeni, migliorino la funzione NAD nel metabolismo cellulare [8].

Ipotizziamo che con l'avanzare dell'età, una riduzione dei livelli di NAD e uno spostamento dell'equilibrio redox che porta e causa stress ossidativo potrebbe essere correlato a una diminuzione della produzione di estradiolo. Questa causa potrebbe essere diretta, semplicemente riducendo l'attività degli enzimi NAD (P) dipendenti coinvolti nella sintesi dell'estradiolo e dei suoi precursori o indiretta dalla modulazione post-traduzionale della proteina NAD-dipendente delle vie di espressione genica che influiscono sulla biosintesi e sulla funzione dell'estradiolo. Un approccio nutraceutico che combina livelli aumentati di NAD(P) a fitoestrogeni come pterostilbene può essere utile per prevenire o almeno moderare l'intensità delle sindromi menopausali controllate da livelli ridotti di estradiolo.

III. Scopi dello studio

Questo è uno studio pilota che cerca di arruolare fino a 40 persone di sesso femminile di età superiore ai 35 anni. Lo scopo di questo studio è determinare se una breve integrazione (7 giorni) con BASIS™ aumenta la produzione naturale di estradiolo, misurata nei rifiuti urinari. L'obiettivo generale è determinare se attraverso l'aumento dei livelli di estradiolo, gli effetti indesiderati della menopausa, valutati tramite questionari, siano mitigati da un'integrazione a breve termine con BASIS™

IV. Organizzazione Amministrativa

Lo studio sarà somministrato presso il MCI.

V. Progettazione dello studio

1. Disegno sperimentale dello studio: si tratta di uno studio a braccio singolo per il quale le donne non in peri e non in menopausa fungeranno da coorte di controllo. Cercheremo che il 25% della coorte reclutata sia all'interno del gruppo di controllo.
2. Descrizione generale della popolazione dello studio: qualsiasi donna sana di età superiore ai 35 anni può partecipare a questo studio. Tuttavia, le persone che ricevono terapia ormonale sostitutiva saranno escluse dallo studio.
3. Determinazione della dimensione del campione e analisi della potenza: questo è uno studio pilota per stabilire la correlazione proposta tra i metaboliti. Sono stati condotti studi di appena 12 individui per stabilire ruoli farmacologici per il riboside di nicotinammide e per lo pterostilbene. Campioni di dimensioni simili sono stati impiegati per studiare le proprietà dell'estradiolo esogeno sulla qualità del sonno e sulle vampate di calore[9].

4. I risultati dello studio sono tre pieghe:

   1. Verrà stabilita una correlazione tra i livelli di estradiolo e la biodisponibilità del NAD circolante potenziato dal nicotinamide riboside.
   2. Verrà stabilita una correlazione tra la biodisponibilità del NAD e l'insorgenza e l'intensità dei sintomi indesiderati della menopausa.
   3. Verrà stabilita una correlazione tra l'effetto sinergico dell'aumento del NAD e dello pterostilbene sull'insorgenza e l'intensità dei sintomi indesiderati della menopausa aumentando naturalmente i livelli di estradiolo.

D. Valutazioni e attività di studio i. Dopo il completamento del modulo di consenso, ai partecipanti verrà chiesto di compilare un questionario di pre-integrazione. Verrà quindi chiesto loro di fornire un campione urinario dopo aver ricevuto un kit di campionamento delle urine. Successivamente, al partecipante verrà fornito un vasetto di BASISTM (forniture≥7 giorni). Il partecipante assumerà 2 capsule di BASISTM una volta al giorno (la dose giornaliera totale contiene 250 mg di nicotinamide riboside e 50 mg di pterostilbene). Dopo 7 giorni, ai partecipanti verrà chiesto di fornire una seconda urina nel kit di campionamento delle urine fornito loro e compilare lo stesso questionario.

ii. Il questionario ha lo scopo di valutare l'intensità e la frequenza dei più comuni sintomi indesiderati associati alla menopausa.

iii. Fornire un programma di tutte le valutazioni dello studio e delle attività disciplinari, inclusa una rappresentazione tabellare o una sequenza temporale, se applicabile:

iv. Dopo il completamento del modulo di consenso, ai partecipanti verrà chiesto di compilare un questionario di pre-integrazione. Verrà quindi chiesto loro di fornire un campione urinario dopo aver ricevuto un kit di campionamento delle urine. Successivamente, al partecipante verrà fornito un vasetto di BASIS™ (forniture>7 giorni). Il partecipante assumerà 2 capsule di BASIS™ una volta al giorno (la dose giornaliera totale contiene 250 mg di nicotinamide riboside e 50 mg di pterostilbene). Dopo 7 giorni, ai partecipanti verrà chiesto di fornire un secondo campione di urina nel kit di campionamento delle urine fornito loro e compilare lo stesso questionario.

v. Il questionario ha lo scopo di valutare l'intensità e la frequenza dei più comuni sintomi indesiderati associati alla menopausa.

VI. Fornire un programma di tutte le valutazioni dello studio e delle attività del soggetto, inclusa una rappresentazione tabellare o una sequenza temporale, se applicabile (tabella delle visite nel protocollo completo)

VIII. Piano di analisi

Questo è uno studio metabolico a breve termine per il quale sono previsti risultati farmacocinetici e farmacodinamici. Non ci sarà alcuna metodologia di intenzione di trattare nell'analisi. Non ci sarà alcuna stratificazione del campione. Il contenuto di urina delle misurazioni dei catabolomi di NAD e di estradiolo sarà presentato come media di replicati biologici e intervallo di confidenza al 95% (CI) da tutte le misurazioni LC-MS analizzate riunite da 2 replicati tecnici. Per confronti multipli, ANOVA seguito da test posthoc, ovvero correzione di Bonferroni per LC-MS e Dunnett o Tukey per la combinazione con i risultati del questionario. I t-test dipendenti e l'ANOVA a misure ripetute saranno utilizzati per valutare la variabilità all'interno dei sottogruppi. L'analisi statistica viene eseguita utilizzando GraphPad PRISM 7.

PIANO DI MONITORAGGIO DEI DATI E DELLA SICUREZZA (DSMP):

ISTRUZIONI PER LA COMPILAZIONE Lo scopo di questo piano di monitoraggio è quello di fornire linee guida pratiche per le procedure di monitoraggio clinico e di garantire un adeguato controllo della conduzione degli studi di ricerca presso MCI. Questa guida garantirà l'integrità dei dati clinici, la conformità con il protocollo e le linee guida normative. Questo studio sarà monitorato dalla University of South Alabama Mitchell Cancer Institute PI.

Titolo dello studio: Effetti di un'integrazione BASIS™ di sette giorni sulle sindromi della menopausa e misurazioni dei livelli urinari di vitamina B3 ed estradiolo in pre-, peri- e post-menopausa.

Classificazione del rischio dello studio:

Per questo studio, c'è un intervento ed è uno studio di rischio minimo.

Gli obiettivi del monitoraggio sono:

1. Assicurarsi che i soggetti ricevano il consenso in modo appropriato e prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Verificare l'idoneità del soggetto.
3. Garantire che tutti gli eventi avversi siano segnalati in modo tempestivo.
4. Verifica i dati rispetto ai documenti di origine.
5. Verificare la tenuta dei documenti normativi.
6. Verificare la responsabilità del farmaco in studio.

Tipo di dati di ricerca o eventi da monitorare:

Il responsabile dei dati dello studio e il PI coordinatore manterranno regolarmente i dati aggiornati. I dati di competenza e sicurezza su questo protocollo saranno esaminati dal PI, dal responsabile dei dati e dal coordinatore dello studio. Gli incontri si terranno mensilmente per 3 mesi e successivamente trimestrali fino al completamento dello studio e alla riunione di fine studio. I verbali di ciascuna riunione saranno forniti per la revisione da parte dell'IRB presso l'Università del South Alabama per la loro revisione indipendente. Tutti i rapporti saranno forniti all'IRB di registrazione e allo sponsor dello studio, Elysium Health.

Persona/e responsabile/i del monitoraggio dei dati:

Lo scopo del monitoraggio è garantire che i diritti dei partecipanti umani siano protetti, la sperimentazione clinica sia condotta in conformità con le linee guida e il protocollo stabiliti, nonché per confermare che i dati raccolti siano accurati. Il monitoraggio viene eseguito dalla Dott.ssa Marie Migaud, che è assegnata allo studio e conosce il Protocollo, il Consenso Informato, le SOP, ecc.

Segnalazione di problemi imprevisti, eventi avversi, deviazioni dal protocollo e violazioni del protocollo:

Le deviazioni dal protocollo devono essere documentate dal PI (Dr. Migaud) utilizzando il modulo di deviazione dal protocollo e inviate via e-mail all'IRB per la revisione. Le deviazioni considerate importanti perché incidono sulla sicurezza dei soggetti o alterano il rapporto rischio/beneficio, compromettono l'integrità dei dati dello studio e/o influenzano la disponibilità dei soggetti a partecipare allo studio devono essere segnalate entro 10 giorni di calendario dalla consapevolezza dell'evento .

Il PI sarà responsabile della segnalazione di eventi avversi vissuti dai partecipanti sotto la loro cura, eventi spiacevoli che si verificano durante il corso dello studio, deviazioni del protocollo e violazione del protocollo completando i moduli di deviazione del protocollo e i riconoscimenti per l'archiviazione normativa allo sponsor. Le deviazioni dal protocollo saranno segnalate nei rapporti di monitoraggio:

• Quando il sito richiede una deroga o quando si è verificata una deviazione dal protocollo utilizzando il processo sopra indicato.
• Lo Sponsor Team (Elysium Health) e l'IRB, a loro volta, esaminano e rispondono alla deviazione. A volte, lo Sponsor Team può richiedere ulteriori informazioni dal sito per chiarire la richiesta di deviazione o rinuncia.

Procedure e tempi per la comunicazione dei risultati:

Il monitoraggio dell'obiettivo primario sarà eseguito e rivisto per l'impatto. Inoltre, la revisione degli eventi avversi avverrà mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente trimestralmente fino al completamento dello studio. I possibili eventi avversi saranno esaminati dal Responsabile clinico dello studio e dal ricercatore co-principale

Azioni di emergenza:

Unblinding- Questo non è uno studio in cieco.

Regole di arresto: si tratta di uno studio di ricerca di base senza endpoint predefiniti oltre all'acquisizione di dati per supportare o invalidare un'ipotesi.

I punti di arresto predefiniti in termini di sicurezza ed efficacia per l'intero studio che causerebbero la sospensione o l'interruzione dello studio sarebbero se vi fossero dubbi sulla sicurezza del partecipante o sull'integrità dei dati.