Efeitos de uma suplementação BASIS™ de sete dias nas síndromes da menopausa e nas medições dos níveis urinários de vitamina B3 e estradiol na pré, peri e pós-menopausa

Esboço do Protocolo

Título do protocolo: Efeitos de uma suplementação de BASIS™ de sete dias nas síndromes da menopausa e medições dos níveis urinários de vitamina B3 e estradiol na pré, peri e pós-menopausa.

I. Resumo

Contexto:

O dinucleótido de adenina de nicotinamida (NAD) é um derivado da vitamina B3 necessário para a produção de reguladores hormonais chave como o estradiol. À medida que envelhecemos, os níveis de NAD e os níveis de estradiol são reduzidos. Níveis reduzidos de estradiol têm sido associados a síndromes da menopausa. Resultados clínicos recentes de BASIS™ mostraram que esse precursor de NAD (BASIS™) aumenta os níveis de declínio de NAD. Em um estudo n = 1, repetido ao longo de 3 anos, uma ingestão curta (<1 semana a 125 mg/dia) de ribosídeo de nicotinamida de venda livre, um dos dois ingredientes ativos de BASIS™, por uma mulher de 50 anos na perimenopausa -fêmea idosa, resultou no embotamento dos efeitos indesejáveis ​​da menopausa, como falta de sono e ondas de calor. O outro componente do BASIS™ é o pterostilbene, um fitoestrogênio, derivado do resveratrol. Os fitoestrogênios se associam à proteção dos níveis de estradiol e ao alívio da síndrome da menopausa em mulheres em uso de fitoestrógenos de venda livre. Esses resultados e observações motivaram o estudo proposto. Desejamos estabelecer se os efeitos benéficos observados do ribosídeo de nicotinamida e os efeitos benéficos relatados dos fitoestrógenos nas síndromes da menopausa podem funcionar sinergicamente com um produto como o BASIS™ e são observados mais amplamente em mulheres na peri e na menopausa. Além disso, desejamos estabelecer se a remediação dos sintomas pode ser atribuída a um aumento natural nos níveis de estradiol após a reposição de NAD por BASIS™.

Objetivos.

O primeiro objetivo é determinar se uma suplementação curta com BASIS™ aumenta a produção natural de estradiol, medida nos resíduos urinários. O segundo objetivo é determinar se, através do aumento dos níveis de estradiol, os efeitos indesejáveis ​​da menopausa são mitigados por uma suplementação de curto prazo com BASIS™.

Design de estudo:

Mulheres que sofrem de desconforto indesejável relacionado à menopausa serão incluídas neste estudo. O desconforto inclui mudanças de humor, ondas de calor, sono ruim e pele seca. A coorte de controle será composta por mulheres na pré-menopausa. Todas as mulheres que entrarem no estudo receberão um questionário antes de tomar o BASIS™ e depois de terem completado a suplementação de 7 dias. Eles também serão solicitados a fornecer uma amostra de urina no momento de cada pesquisa. As amostras de urina serão analisadas quanto ao conteúdo de estradiol total (estradiol, sulfato e glucoronato e estriol; todos os metabólitos do estradiol) e quanto ao conteúdo de vitamina B3 total.

II. Antecedentes e Significado/Estudos Preliminares A menopausa sinaliza o fim do potencial reprodutivo natural e o declínio dos níveis hormonais para as mulheres; hormônios como o estradiol. Normalmente, uma sequência bem orquestrada de produção de estrogênio, progesterona e testosterona ocorre a cada mês com a ovulação, mas à medida que envelhecemos, os níveis de hormônios sexuais começam a flutuar e eventualmente diminuem significativamente. Isso pode durar mais de 10 anos antes do último ciclo menstrual (peri-menopausa).

Nosso cérebro, músculos, fígado, pele e células adiposas têm receptores hormonais, portanto, à medida que ocorrem mudanças, elas afetam a função dos órgãos em nível celular. A síndrome do climatério é caracterizada por vários sintomas: os fogachos são os mais comuns e relatados por cerca de 70% das mulheres na peri-pós-menopausa. Distúrbios do sono particularmente diminuição da qualidade do sono e irritabilidade também são comumente relatados. Mecanismos biológicos comuns podem explicar em parte a relação entre ondas de calor, distúrbios do sono e irritabilidade. Por exemplo, a retirada de hormônios provoca uma alteração nos níveis de serotonina. O sistema serotoninérgico está implicado no sono, humor e ondas de calor. O triptofano, um aminoácido essencial, é o precursor da síntese de serotonina. Criticamente, o triptofano também é um precursor do dinucleotídeo de nicotinamida adenina, NAD [5]. NAD e seu derivado NADPH são cofatores centrais para o metabolismo celular e sinalização celular com papéis críticos no envelhecimento. Eles também são co-substratos em muitas vias biossintéticas, incluindo hormônios derivados de estrogênio, como o estradiol. O aumento do estresse oxidativo e o declínio dos níveis de NAD afetariam as vias biossintéticas que levam ao estradiol [6]. De forma crítica, os níveis de estradiol diminuem constantemente ao longo da peri e pós-menopausa; um processo que tem sido correlacionado com a ocorrência e intensidade dos sintomas da menopausa -terapia).

Investigações recentes no campo de NAD e NADP revelaram uma variedade de precursores biossintéticos disponíveis por via oral (ribosídeo de nicotinamida e mononucleotídeo de nicotinamida), que são capazes de aumentar os níveis de NAD sistemicamente [7]. Isso levou a um grande número de ensaios clínicos para investigar se e em quanto esses precursores poderiam aumentar o NAD circulante e aliviar os distúrbios associados à idade, como disfunção metabólica, obesidade e envelhecimento celular. Foi sugerido que o estresse oxidativo, que o aumento dos níveis de NAD parece remediar, também pode desempenhar um papel nos distúrbios do sono. Embora os resultados permaneçam inconclusivos em termos de impacto clínico, esses precursores de NAD demonstraram ser seguros e bem tolerados por vários tipos de participantes em dosagens de até 1 grama/dia. Um desses testes incluiu o BASIS™. Além do ribosídeo de nicotinamida, o BASIS™ também inclui pterostilbeno em sua formulação. Criticamente, o resveratrol e o pterostilbene têm uma estrutura química semelhante ao dietilestilbestrol e ao 17-beta estradiol e atuam como fitoestrógenos, protetores dos níveis de estradiol. Além disso, acredita-se que entidades semelhantes ao estrogênio, fitoestrógenos, melhoram a função do NAD no metabolismo celular [8].

Nossa hipótese é que, à medida que envelhecemos, uma redução nos níveis de NAD e uma mudança no equilíbrio redox levando e causando estresse oxidativo podem se correlacionar com uma diminuição na produção de estradiol. Essa causa pode ser direta, simplesmente reduzindo a atividade das enzimas dependentes de NAD(P) envolvidas na síntese de estradiol e seus precursores ou indireta pela modulação pós-traducional de proteínas dependentes de NAD das vias de expressão gênica que afetam a biossíntese e a função do estradiol. Uma abordagem nutracêutica que combina níveis aumentados de NAD(P) a fitoestrógenos como o pterostilbene pode ser útil para prevenir ou pelo menos moderar a intensidade das síndromes da menopausa controladas por níveis reduzidos de estradiol.

III. Objetivos do estudo

Trata-se de um estudo piloto que pretende inscrever até 40 indivíduos do sexo feminino com mais de 35 anos de idade. O objetivo deste estudo é determinar se uma suplementação curta (7 dias) com BASIS™ aumenta a produção natural de estradiol, medida nos resíduos urinários. O objetivo geral é determinar se, por meio do aumento dos níveis de estradiol, os efeitos indesejáveis ​​da menopausa, avaliados por meio de questionários, são mitigados por uma suplementação de curto prazo com BASIS™

4. Organização Administrativa

O estudo será administrado no MCI.

V. Desenho do estudo

1. Desenho experimental do estudo: Este é um estudo de braço único para o qual mulheres não peri e não menopausadas atuarão como uma coorte de controle. Buscaremos que 25% da coorte recrutada esteja dentro do grupo de controle.
2. Descrição geral da população do estudo: Qualquer mulher saudável com mais de 35 anos de idade pode participar deste estudo. No entanto, indivíduos recebendo terapia de reposição hormonal serão excluídos do estudo.
3. Determinação do tamanho da amostra e análises de poder: Este é um estudo piloto para estabelecer a correlação proposta entre os metabólitos. Estudos tão pequenos quanto 12 indivíduos foram conduzidos para estabelecer papéis farmacológicos para o ribosídeo de nicotinamida, bem como para o pterostilbeno. Tamanhos de amostra semelhantes foram empregados para investigar as propriedades do estradiol exógeno na qualidade do sono e ondas de calor [9].

4. Os resultados do estudo são três dobras:

   1. Será estabelecida uma correlação entre os níveis de estradiol e a biodisponibilidade do NAD circulante potencializado pelo ribosídeo de nicotinamida.
   2. Será estabelecida uma correlação entre a biodisponibilidade de NAD e a ocorrência e intensidade de sintomas indesejáveis ​​da menopausa.
   3. Será estabelecida uma correlação entre o efeito sinérgico do aumento de NAD e do pterostilbeno na ocorrência e intensidade de sintomas indesejáveis ​​da menopausa por meio do aumento natural dos níveis de estradiol.

d. Avaliações de estudo e atividades i. Após o preenchimento do formulário de consentimento, os participantes serão solicitados a preencher um questionário pré-suplementação. Eles então serão solicitados a fornecer uma amostra urinária após receberem um kit de amostragem de urina. Em seguida, o participante receberá um pequeno frasco de BASISTM (suprimentos≥7 dias). O participante tomará 2 cápsulas de BASISTM uma vez ao dia (a dose diária total contém 250mg de ribosídeo de nicotinamida e 50mg de pterostilbeno). Após 7 dias, os participantes serão solicitados a fornecer uma segunda urina no kit de amostragem de urina fornecido a eles e preencher o mesmo questionário.

ii. O questionário visa avaliar a intensidade e a frequência dos sintomas indesejáveis ​​mais comuns associados à menopausa.

iii. Forneça um cronograma de todas as avaliações de estudo e atividades disciplinares, incluindo uma representação tabular ou cronograma conforme aplicável:

4. Após o preenchimento do formulário de consentimento, os participantes serão solicitados a preencher um questionário pré-suplementação. Eles então serão solicitados a fornecer uma amostra urinária após receberem um kit de amostragem de urina. Em seguida, o participante receberá um pequeno frasco de BASIS™ (suprimentos>7 dias). O participante tomará 2 cápsulas de BASIS™ uma vez ao dia (a dose diária total contém 250 mg de ribosídeo de nicotinamida e 50 mg de pterostilbeno). Após 7 dias, os participantes serão solicitados a fornecer uma segunda amostra de urina no kit de amostragem de urina fornecido a eles e preencher o mesmo questionário.

v. O questionário visa avaliar a intensidade e frequência dos sintomas indesejáveis ​​mais comuns associados à menopausa.

vi. Forneça um cronograma de todas as avaliações do estudo e atividades do assunto, incluindo uma representação tabular ou cronograma conforme aplicável (visite o gráfico no protocolo completo)

VIII. Plano de Análise

Este é um estudo metabólico de curto prazo para o qual os resultados farmacocinéticos e farmacodinâmicos são esperados. Não haverá metodologia de intenção de tratar na análise. Não haverá estratificação amostral. O conteúdo urinário das medições de NAD e catabolomas de estradiol será apresentado como média de réplicas biológicas e intervalo de confiança (IC) de 95% de todas as medições de LC-MS analisadas agrupadas a partir de 2 réplicas técnicas. Para comparações múltiplas, ANOVA seguida de teste posthoc, ou seja, correção de Bonferroni para LC-MS e Dunnett ou Tukey para combinação com os resultados do questionário. Testes t dependentes e ANOVA de medidas repetidas serão usados ​​para avaliar a variabilidade dentro dos subgrupos. A análise estatística é realizada usando o GraphPad PRISM 7.

PLANO DE MONITORAMENTO DE DADOS E SEGURANÇA (DSMP):

INSTRUÇÕES PARA PREENCHER O objetivo deste plano de monitoramento é fornecer diretrizes práticas para os procedimentos de monitoramento clínico e garantir a auditoria adequada da condução dos estudos de pesquisa no MCI. Essa orientação garantirá a integridade dos dados clínicos, a conformidade com o protocolo e as diretrizes regulatórias. Este estudo será monitorado pela University of South Alabama Mitchell Cancer Institute PI.

Título do estudo: Efeitos de uma suplementação de BASIS™ de sete dias nas síndromes da menopausa e medições dos níveis urinários de vitamina B3 e estradiol na pré, peri e pós-menopausa.

Classificação de risco do estudo:

Para este estudo, há intervenção e é um estudo de risco mínimo.

Os objetivos do monitoramento são:

1. Certifique-se de que os participantes estão sendo consentidos de forma adequada e antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
2. Verifique a elegibilidade do assunto.
3. Certifique-se de que todos os eventos adversos sejam relatados em tempo hábil.
4. Audite os dados em relação aos documentos de origem.
5. Verificar a manutenção de documentos regulamentares.
6. Verifique a responsabilidade do medicamento do estudo.

Tipo de dados de pesquisa ou eventos a serem monitorados:

O gerente de dados do estudo e o PI coordenador manterão os dados atualizados regularmente. Os dados de acúmulo e segurança neste protocolo serão revisados ​​pelo PI, Gerente de Dados e Coordenador do Estudo. As reuniões serão realizadas mensalmente por 3 meses e depois trimestrais até a conclusão do estudo e a reunião de fim do estudo. As atas de cada reunião serão fornecidas para revisão pelo IRB na University of South Alabama para sua revisão independente. Todos os relatórios serão fornecidos ao IRB de registro e ao patrocinador do estudo, Elysium Health.

Pessoa(s) Responsável(is) pelo Monitoramento de Dados:

O objetivo do monitoramento é garantir que os direitos dos participantes humanos sejam protegidos, que o ensaio clínico seja conduzido de acordo com as diretrizes e protocolos estabelecidos, bem como confirmar que os dados coletados são precisos. O monitoramento é realizado pela Dra. Marie Migaud, designada para o estudo e familiarizada com o Protocolo, Consentimento Livre e Esclarecido, POPs, etc.

Relatar problemas imprevistos, eventos adversos, desvios de protocolo e violações de protocolo:

Desvios de protocolo devem ser documentados pelo PI (Dr. Migaud) usando o Formulário de Desvio de Protocolo e enviados por e-mail ao IRB para revisão. Os desvios que são considerados importantes porque afetam a segurança do sujeito ou alteram a relação risco/benefício, comprometem a integridade dos dados do estudo e/ou afetam a vontade dos sujeitos de participar do estudo devem ser relatados dentro de 10 dias corridos após o conhecimento do evento .

O PI será responsável por relatar eventos adversos experimentados pelos participantes sob seus cuidados, eventos adversos ocorridos durante o estudo, desvios de protocolo e violação de protocolo, preenchendo Formulários de Desvio de Protocolo e confirmações para arquivamento regulatório ao patrocinador. Os desvios de protocolo serão relatados nos relatórios de monitoramento:

• Quando o site está solicitando uma renúncia ou quando ocorreu um desvio do protocolo usando o processo descrito acima.
• A Equipe do Patrocinador (Elysium Health) e o IRB, por sua vez, analisam e respondem ao desvio. Em alguns momentos, a Equipe do Patrocinador pode solicitar informações adicionais do site para esclarecer o desvio ou solicitação de renúncia.

Procedimentos e Prazos para Comunicação de Resultados:

O monitoramento do objetivo primário será realizado e revisado quanto ao impacto. Além disso, a revisão dos eventos adversos ocorrerá mensalmente durante os primeiros 3 meses e depois trimestralmente até a conclusão do estudo. Possíveis eventos adversos serão revisados ​​pelo Diretor Clínico do Estudo e co-Investigador Principal

Ações de emergência:

Revelação - Este não é um estudo cego.

Stopping Rules- Este é um estudo de pesquisa básica sem pontos finais predefinidos além da aquisição de dados para apoiar ou invalidar uma hipótese.

Os pontos de parada de segurança e eficácia predefinidos para todo o estudo que fariam com que o estudo fosse suspenso ou encerrado seriam se houvesse preocupações sobre a segurança do participante ou sobre a integridade dos dados.