Wpływ siedmiodniowej suplementacji BASIS™ na zespoły menopauzalne i pomiary poziomu witaminy B3 i estradiolu w moczu w okresie przed, około i pomenopauzalnym

Zarys protokołu

Tytuł protokołu: Wpływ siedmiodniowej suplementacji BASIS™ na zespoły menopauzalne oraz pomiary poziomu witaminy B3 i estradiolu w moczu w okresie przed, około i pomenopauzalnym.

I. Streszczenie

Kontekst:

Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD) jest pochodną witaminy B3, niezbędnej do produkcji kluczowych regulatorów hormonalnych, takich jak estradiol. Wraz z wiekiem zmniejsza się zarówno poziom NAD, jak i poziom estradiolu. Obniżone poziomy estradiolu są związane z zespołami menopauzalnymi. Ostatnie wyniki kliniczne BASIS™ wykazały, że ten prekursor NAD (BASIS™) zwiększa spadające poziomy NAD. W badaniu n=1, powtarzanym przez 3 lata, krótkie spożycie (<1 tydzień w dawce 125 mg/dzień) dostępnego bez recepty rybozydu nikotynamidu, jednego z dwóch aktywnych składników BASIS™, przez 50-letnią kobietę w okresie okołomenopauzalnym -starej samicy, spowodował stępienie niepożądanych skutków menopauzy, takich jak zły sen i uderzenia gorąca. Drugim składnikiem BASIS™ jest pterostilben, fitoestrogen, pochodna resweratrolu. Fitoestrogeny wiążą się z ochroną poziomu estradiolu i łagodzeniem zespołu menopauzalnego u kobiet stosujących fitoestrogeny dostępne bez recepty. Te wyniki i obserwacje skłoniły proponowane badanie. Chcemy ustalić, czy obserwowane korzystne działanie rybozydu nikotynamidu i zgłaszane korzystne działanie fitoestrogenów na zespoły menopauzalne mogą działać synergistycznie z produktem takim jak BASIS™ i są szerzej obserwowane u kobiet w okresie około- i menopauzalnym. Ponadto chcemy ustalić, czy złagodzenie objawów można przypisać naturalnie występującemu wzrostowi poziomów estradiolu po uzupełnieniu NAD przez BASIS™.

Cele:

Pierwszym celem jest ustalenie, czy krótka suplementacja BASIS™ zwiększa naturalną produkcję estradiolu, mierzoną w moczu. Drugim celem jest ustalenie, czy dzięki zwiększonemu poziomowi estradiolu niepożądane skutki menopauzy są łagodzone przez krótkotrwałą suplementację BASIS™.

Projekt badania:

Do badania zostaną włączone kobiety cierpiące na niepożądane dolegliwości związane z menopauzą. Dyskomfort obejmuje wahania nastroju, uderzenia gorąca, zły sen i suchość skóry. Kohorta kontrolna będzie się składać z kobiet przed menopauzą. Wszystkie kobiety biorące udział w badaniu otrzymają kwestionariusz przed przyjęciem BASIS™ oraz po zakończeniu 7-dniowej suplementacji. Zostaną również poproszeni o dostarczenie próbki moczu w czasie każdego badania. Próbki moczu zostaną przeanalizowane pod kątem całkowitej zawartości estradiolu (estradiolu, siarczanu i glukoronianu oraz estriolu; wszystkie metabolity estradiolu) oraz całkowitej zawartości witaminy B3.

II. Tło i znaczenie/Badania wstępne Menopauza sygnalizuje u kobiet koniec naturalnego potencjału reprodukcyjnego i spadek poziomu hormonów; hormony, takie jak estradiol. Zazwyczaj dobrze zorganizowana sekwencja produkcji estrogenu, progesteronu i testosteronu występuje każdego miesiąca wraz z owulacją, ale wraz z wiekiem poziomy hormonów płciowych zaczynają się zmieniać i ostatecznie znacznie spadają. Może to trwać nawet 10 lat przed ostatnim cyklem miesiączkowym (okres okołomenopauzy).

Nasze komórki mózgowe, mięśniowe, wątrobowe, skórne i tłuszczowe mają receptory hormonalne, więc w miarę pojawiania się zmian wpływają one na funkcjonowanie narządów na poziomie komórkowym. Zespół klimakterium charakteryzuje się kilkoma objawami: uderzenia gorąca są najczęstsze i zgłaszane przez około 70% kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Zaburzenia snu szczególnie obniżają jakość snu, a drażliwość jest również często zgłaszana. Powszechne mechanizmy biologiczne mogą częściowo wyjaśniać związek między uderzeniami gorąca, zaburzeniami snu i drażliwością. Na przykład odstawienie hormonów powoduje zmianę poziomu serotoniny. Układ serotoninergiczny jest zaangażowany w sen, nastrój i uderzenia gorąca. Tryptofan, niezbędny aminokwas, jest prekursorem syntezy serotoniny. Krytycznie, tryptofan jest również prekursorem dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego, NAD [5]. NAD i jego pochodna NADPH są centralnymi kofaktorami metabolizmu komórkowego i sygnalizacji komórkowej, odgrywając kluczową rolę w procesie starzenia. Są także kosubstratami w wielu szlakach biosyntezy, w tym hormonów pochodzenia estrogenowego, takich jak estradiol. Zwiększony stres oksydacyjny i spadające poziomy NAD wpływałyby na szlaki biosyntezy prowadzące do estradiolu[6]. Co najważniejsze, poziom estradiolu stale spada w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym; proces, który został skorelowany z występowaniem i nasileniem objawów menopauzy -terapia).

Ostatnie badania w dziedzinie NAD i NADP ujawniły szereg biosyntetycznych, dostępnych doustnie prekursorów (rybozyd nikotynamidu i mononukleotyd nikotynamidu), które są zdolne do ogólnoustrojowego zwiększenia poziomu NAD [7]. Doprowadziło to do ogromnej liczby badań klinicznych w celu zbadania, czy i jeśli tak, o ile te prekursory mogą zwiększyć krążący NAD i złagodzić zaburzenia związane z wiekiem, takie jak dysfunkcja metaboliczna, otyłość i starzenie się komórek. Sugerowano, że stres oksydacyjny, który wydaje się korygować podniesiony poziom NAD, może również odgrywać rolę w zaburzeniach snu. Chociaż wyniki pozostają niejednoznaczne pod względem wpływu klinicznego, wykazano, że te prekursory NAD są bezpieczne i dobrze tolerowane przez wielu typów uczestników w dawkach sięgających 1 grama dziennie. Jedna z tych prób obejmowała BASIS™. Oprócz rybozydu nikotynamidu, BASIS™ zawiera również pterostilben w swoim składzie. Co najważniejsze, resweratrol i pterostilben mają podobną strukturę chemiczną do dietylostilbestrolu i 17-beta estradiolu i działają jako fitoestrogeny, chroniące poziom estradiolu. Ponadto uważa się, że jednostki estrogenopodobne, fitoestrogeny, wzmacniają funkcję NAD w metabolizmie komórkowym [8].

Stawiamy hipotezę, że wraz z wiekiem obniżenie poziomu NAD i zmiana równowagi redoks prowadząca i powodująca stres oksydacyjny może korelować ze spadkiem produkcji estradiolu. Ta przyczyna może być bezpośrednia, po prostu przez zmniejszenie aktywności enzymów zależnych od NAD (P) zaangażowanych w syntezę estradiolu i jego prekursorów lub pośrednia przez zależną od NAD białkową posttranslacyjną modulację szlaków ekspresji genów, które wpływają na biosyntezę i funkcję estradiolu. Podejście nutraceutyczne, które łączy zwiększone poziomy NAD(P) z fitoestrogenami, takimi jak pterostilben, może być przydatne w zapobieganiu lub przynajmniej łagodzeniu intensywności zespołów menopauzalnych kontrolowanych przez obniżony poziom estradiolu.

III. Cele studiów

Jest to badanie pilotażowe, w którym bierze udział do 40 kobiet w wieku powyżej 35 lat. Celem tego badania jest ustalenie, czy krótka (7 dni) suplementacja BASIS™ zwiększa naturalną produkcję estradiolu, mierzoną w moczu. Ogólnym celem jest ustalenie, czy dzięki zwiększonemu poziomowi estradiolu niepożądane skutki menopauzy, oceniane za pomocą kwestionariuszy, są łagodzone przez krótkoterminową suplementację BASIS™

IV. Organizacja administracyjna

Badanie zostanie przeprowadzone w MCI.

V. Projekt Studium

1. Eksperymentalny projekt badania: Jest to jednoramienne badanie, w którym kobiety w okresie okołoporodowym i niemenopauzalnym będą działać jako kohorta kontrolna. Będziemy dążyć do tego, aby 25% rekrutowanej kohorty znajdowało się w grupie kontrolnej.
2. Ogólny opis badanej populacji: W badaniu mogą wziąć udział wszystkie zdrowe kobiety w wieku powyżej 35 lat. Jednak osoby otrzymujące hormonalną terapię zastępczą zostaną wykluczone z badania.
3. Określenie wielkości próbki i analizy mocy: Jest to badanie pilotażowe mające na celu ustalenie proponowanej korelacji między metabolitami. Przeprowadzono badania tak małe, jak 12 osób, w celu ustalenia farmakologicznych ról rybozydu nikotynamidu, a także pterostilbenu. Podobne rozmiary próbek zastosowano do zbadania właściwości egzogennego estradiolu na jakość snu i uderzenia gorąca [9].

4. Wyniki badania są trzykrotnie:

   1. Ustalona zostanie korelacja między poziomem estradiolu a biodostępnością krążącego NAD wzmocnionego rybozydem nikotynamidu.
   2. Ustalona zostanie korelacja między biodostępnością NAD a występowaniem i nasileniem niepożądanych objawów menopauzy.
   3. Ustalona zostanie korelacja między synergistycznym efektem wzrostu NAD i pterostilbenu na występowanie i nasilenie niepożądanych objawów menopauzalnych poprzez naturalny wzrost poziomu estradiolu.

D. Oceny i zajęcia z badań Po wypełnieniu formularza zgody uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie ankiety przedsuplementacyjnej. Następnie zostaną poproszeni o dostarczenie próbki moczu po otrzymaniu zestawu do pobierania moczu. Następnie uczestnik otrzyma mały słoiczek BASISTM (zapasy na 7 dni). Uczestnik będzie przyjmował 2 kapsułki BASISTM raz dziennie (całkowita dzienna porcja zawiera 250mg rybozydu nikotynamidu i 50mg pterostilbenu). Po 7 dniach uczestnicy zostaną poproszeni o oddanie drugiego moczu w otrzymanym zestawie do pobierania moczu i wypełnienie tego samego kwestionariusza.

II. Kwestionariusz ma na celu ocenę nasilenia i częstości występowania najczęściej występujących objawów niepożądanych związanych z menopauzą.

iii. Podaj harmonogram wszystkich ocen badań i działań przedmiotowych, w tym zestawienie tabelaryczne lub harmonogram, jeśli ma to zastosowanie:

iv. Po wypełnieniu formularza zgody uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie ankiety przedsuplementacyjnej. Następnie zostaną poproszeni o dostarczenie próbki moczu po otrzymaniu zestawu do pobierania moczu. Następnie uczestnik otrzyma mały słoiczek BASIS™ (zapasy >7 dni). Uczestnik będzie przyjmował 2 kapsułki BASIS™ raz dziennie (całkowita dzienna porcja zawiera 250 mg rybozydu nikotynamidu i 50 mg pterostilbenu). Po 7 dniach uczestnicy zostaną poproszeni o dostarczenie drugiej próbki moczu z otrzymanego zestawu do pobierania moczu i wypełnienie tego samego kwestionariusza.

v. Kwestionariusz ma na celu ocenę nasilenia i częstości występowania najczęstszych objawów niepożądanych związanych z menopauzą.

wi. Podaj harmonogram wszystkich ocen badań i działań przedmiotowych, w tym zestawienie tabelaryczne lub oś czasu, jeśli ma to zastosowanie (wykres wizyt w pełnym protokole)

VIII. Plan analizy

Jest to krótkoterminowe badanie metaboliczne, dla którego przewiduje się wyniki farmakokinetyki i farmakodynamiki. W analizie nie będzie metodologii zgodnej z zamiarem leczenia. Nie będzie stratyfikacji próbki. Zawartość moczu w pomiarach NAD i katabolomów estradiolu zostanie przedstawiona jako średnia z powtórzeń biologicznych i 95% przedział ufności (CI) ze wszystkich analizowanych pomiarów LC-MS połączonych z 2 powtórzeń technicznych. W przypadku porównań wielokrotnych ANOVA, a następnie test posthoc, tj. poprawka Bonferroniego dla LC-MS i Dunnetta lub Tukeya w połączeniu z wynikami kwestionariusza. Zależne testy t i ANOVA z powtarzanymi pomiarami zostaną użyte do oceny zmienności wewnątrz podgrup. Analizę statystyczną przeprowadza się przy użyciu GraphPad PRISM 7.

PLAN MONITOROWANIA DANYCH I BEZPIECZEŃSTWA (DSMP):

INSTRUKCJE DO WYPEŁNIENIA Celem niniejszego planu monitoringu jest dostarczenie praktycznych wskazówek dotyczących procedur monitoringu klinicznego oraz zapewnienie prawidłowego audytu prowadzenia badań naukowych w MCI. Niniejsze wytyczne zapewnią integralność danych klinicznych, zgodność z protokołem i wytycznymi regulacyjnymi. Badanie to będzie monitorowane przez University of South Alabama Mitchell Cancer Institute PI.

Tytuł badania: Wpływ siedmiodniowej suplementacji BASIS™ na zespoły menopauzalne oraz pomiary poziomu witaminy B3 i estradiolu w moczu w okresie przed, około i pomenopauzalnym.

Klasyfikacja ryzyka badania:

W przypadku tego badania istnieje interwencja i jest to badanie o minimalnym ryzyku.

Celem monitoringu jest:

1. Upewnij się, że uczestnicy otrzymują odpowiednią zgodę i przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem.
2. Sprawdź kwalifikowalność przedmiotu.
3. Upewnij się, że wszystkie zdarzenia niepożądane są zgłaszane w odpowiednim czasie.
4. Audyt danych z dokumentami źródłowymi.
5. Zweryfikuj utrzymanie dokumentów regulacyjnych.
6. Zweryfikuj odpowiedzialność za badany lek.

Rodzaj danych badawczych lub zdarzeń, które mają być monitorowane:

Menedżer danych badania i koordynujący PI będą regularnie aktualizować dane. Dane dotyczące memoriału i bezpieczeństwa w tym protokole zostaną zweryfikowane przez PI, kierownika danych i koordynatora badania. Spotkania będą odbywać się co miesiąc przez 3 miesiące, a następnie raz na kwartał, aż do zakończenia badania i spotkania podsumowującego badanie. Protokoły z każdego spotkania zostaną przekazane do przeglądu przez IRB na University of South Alabama w celu ich niezależnej recenzji. Wszystkie zgłoszenia zostaną przekazane IRB i sponsorowi badania, firmie Elysium Health.

Osoba(y) odpowiedzialna(e) za monitorowanie danych:

Celem monitoringu jest zapewnienie ochrony praw uczestników badania klinicznego, prowadzenie badania klinicznego zgodnie z ustalonymi wytycznymi i protokołem oraz potwierdzenie rzetelności zebranych danych. Monitoring prowadzi dr Marie Migaud, która jest przydzielona do badania i zaznajomiona z Protokołem, Świadomą Zgodą, SOP itp.

Zgłaszanie nieoczekiwanych problemów, zdarzeń niepożądanych, odchyleń od protokołów i naruszeń protokołów:

Odstępstwa od protokołu muszą być udokumentowane przez PI (dr Migaud) za pomocą formularza odstępstwa od protokołu i przesłane e-mailem do IRB do wglądu. Odchylenia, które są uważane za poważne, ponieważ wpływają na bezpieczeństwo uczestników lub zmieniają stosunek korzyści do ryzyka, naruszają integralność danych badania i/lub wpływają na chęć uczestników do udziału w badaniu, należy zgłosić w ciągu 10 dni kalendarzowych od uzyskania informacji o zdarzeniu .

PI będzie odpowiedzialny za zgłaszanie zdarzeń niepożądanych, których doświadczyli uczestnicy pod ich opieką, zdarzeń niepożądanych, które miały miejsce w trakcie badania, odstępstw od protokołu i naruszenia protokołu poprzez wypełnienie formularzy odstępstwa od protokołu i potwierdzeń złożenia sponsorowi wniosku o rejestrację. Odchylenia od protokołu będą zgłaszane w raportach z monitoringu:

• Gdy strona prosi o zwolnienie lub gdy nastąpiło odstępstwo od protokołu przy użyciu procesu opisanego powyżej.
• Z kolei Zespół Sponsora (Elysium Health) i IRB analizują odstępstwo i reagują na nie. Czasami Zespół Sponsora może zażądać od strony dodatkowych informacji w celu wyjaśnienia prośby o odstępstwo lub rezygnację.

Procedury i ramy czasowe komunikowania wyników:

Monitorowanie głównego celu zostanie przeprowadzone i poddane przeglądowi pod kątem wpływu. Ponadto przegląd zdarzeń niepożądanych będzie się odbywał co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co kwartał, aż do zakończenia badania. Możliwe zdarzenia niepożądane zostaną przeanalizowane przez kierownika klinicznego badania i głównego badacza

Działania awaryjne:

Odślepienie – To nie jest badanie z zaślepieniem.

Reguły zatrzymywania — jest to podstawowe badanie badawcze bez z góry określonych punktów końcowych poza gromadzeniem danych w celu poparcia lub obalenia hipotezy.

Wstępnie zdefiniowane punkty zatrzymania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności dla całego badania, które spowodowałyby zawieszenie lub zakończenie badania, miałyby miejsce, gdyby istniały obawy dotyczące bezpieczeństwa uczestnika lub integralności danych.