Effecten van een zevendaagse BASIS™-suppletie op overgangssyndromen en metingen van de vitamine B3- en oestradiolspiegels in de urine in de pre-, peri- en postmenopauze

Protocoloverzicht

Protocoltitel: Effecten van een zevendaagse BASIS™-suppletie op overgangssyndromen en metingen van de urinaire vitamine B3- en oestradiolspiegels in de pre-, peri- en postmenopauze.

Ik. Samenvatting

Context:

Nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD) is een derivaat van vitamine B3 dat nodig is voor de aanmaak van belangrijke hormonale regulatoren zoals oestradiol. Naarmate we ouder worden, worden zowel de NAD-spiegels als de oestradiolspiegels verlaagd. Verlaagde oestradiolspiegels zijn in verband gebracht met overgangssyndromen. BASIS™ recente klinische resultaten hebben aangetoond dat deze NAD-precursor (BASIS™) dalende NAD-niveaus stimuleert. In een n=1 studie, herhaald gedurende 3 jaar, een korte inname (<1 week bij 125 mg/dag) van vrij verkrijgbare nicotinamide riboside, een van de twee actieve ingrediënten van BASIS™, door een 50-jarige in de menopauze -oude vrouw, resulteerde in het afstompen van de ongewenste effecten van de menopauze, zoals slecht slapen en opvliegers. Het andere bestanddeel van BASIS™ is pterostilbeen, een fyto-oestrogeen, derivaat van resveratrol. Fyto-oestrogenen worden geassocieerd met de bescherming van oestradiolspiegels en verlichting van het menopauzesyndroom bij vrouwen die vrij verkrijgbare fyto-oestrogenen gebruiken. Deze uitkomsten en observaties hebben geleid tot de voorgestelde studie. We willen vaststellen of de waargenomen gunstige effecten van nicotinamide riboside en de gerapporteerde gunstige effecten van fyto-oestrogenen op overgangssyndromen synergetisch kunnen werken met een product als BASIS™ en breder worden waargenomen bij vrouwen in de peri- en menopauze. Verder willen we vaststellen of herstel van de symptomen kan worden toegeschreven aan een natuurlijk voorkomende verhoging van de oestradiolspiegels na repletie van NAD door BASIS™.

Doelstellingen:

Het eerste doel is na te gaan of een korte suppletie met BASIS™ de natuurlijke aanmaak van oestradiol, gemeten in urineafval, verhoogt. Het tweede doel is om te bepalen of, door verhoogde oestradiolspiegels, de ongewenste effecten van de menopauze worden verzacht door een kortdurende suppletie met BASIS™.

Studieontwerp:

Vrouwen die lijden aan ongewenst menopauze-gerelateerd ongemak zullen in dit onderzoek worden opgenomen. Ongemak omvat stemmingswisselingen, opvliegers, slecht slapen en een droge huid. Het controlecohort zal bestaan ​​uit vrouwen die premenopauzaal zijn. Alle vrouwen die deelnemen aan het onderzoek krijgen een vragenlijst voordat ze BASIS™ innemen en nadat ze de 7-daagse suppletie hebben voltooid. Ze zullen ook worden gevraagd om bij elk onderzoek een urinemonster te verstrekken. De urinemonsters worden geanalyseerd op het totale oestradiolgehalte (oestradiol, sulfaat en glucoronaat en oestriol; alle metabolieten van oestradiol) en op het totale vitamine B3-gehalte.

II. Achtergrond en betekenis/Voorstudies De menopauze betekent het einde van het natuurlijke voortplantingsvermogen en dalende hormoonspiegels voor vrouwen; hormonen zoals oestradiol. Typisch, een goed georkestreerde opeenvolging van oestrogeen-, progesteron- en testosteronproductie vindt elke maand plaats met ovulatie, maar naarmate we ouder worden, beginnen de geslachtshormoonspiegels te fluctueren en uiteindelijk aanzienlijk te dalen. Dit kan meer dan 10 jaar duren voorafgaand aan de laatste menstruatiecyclus (peri-menopauze).

Onze hersenen, spieren, lever, huid en vetcellen hebben allemaal hormoonreceptoren, dus als er veranderingen optreden, beïnvloeden ze de orgaanfunctie op cellulair niveau. Het climacterisch syndroom wordt gekenmerkt door verschillende symptomen: opvliegers komen het meest voor en worden gemeld door ongeveer 70% van de vrouwen in de peri-postmenopauze. Slaapstoornissen, met name een verminderde slaapkwaliteit, en prikkelbaarheid worden ook vaak gemeld. Gemeenschappelijke biologische mechanismen kunnen gedeeltelijk de relatie tussen opvliegers, slaapstoornissen en prikkelbaarheid verklaren. Het stoppen van hormonen veroorzaakt bijvoorbeeld een verandering in de serotoninespiegels. Het serotonerge systeem is betrokken bij slaap, stemming en opvliegers. Tryptofaan, een essentieel aminozuur, is de voorloper van de synthese van serotonine. Cruciaal is dat tryptofaan ook een voorloper is van nicotinamide adenine dinucleotide, NAD[5]. NAD en zijn afgeleide NADPH zijn centrale cofactoren voor cellulair metabolisme en cellulaire signalering met een cruciale rol bij veroudering. Ze zijn ook co-substraten in veel biosynthetische routes, waaronder van oestrogeen afgeleide hormonen zoals oestradiol. Verhoogde oxidatieve stress en dalende NAD-niveaus zouden de biosynthetische routes die leiden tot oestradiol beïnvloeden [6]. Het is van cruciaal belang dat de oestradiolspiegels gestaag afnemen in de loop van de peri- en postmenopauze; een proces dat in verband is gebracht met het optreden en de intensiteit van symptomen van de menopauze -behandeling).

Recente onderzoeken op het gebied van NAD en NADP hebben een reeks biosynthetische, oraal beschikbare voorlopers onthuld (nicotinamide-riboside en nicotinamide-mononucleotide), die de NAD-niveaus systemisch kunnen verhogen [7]. Dit heeft geleid tot een groot aantal klinische onderzoeken om te onderzoeken of en zo ja, in welke mate deze voorlopers de circulerende NAD zouden kunnen stimuleren en leeftijdsgerelateerde aandoeningen, zoals metabole disfunctie, obesitas en cellulaire veroudering, zouden kunnen verlichten. Er is gesuggereerd dat oxidatieve stress, die verhoogde NAD-niveaus lijkt te genezen, ook een rol kan spelen bij slaapstoornissen. Hoewel de uitkomsten onduidelijk blijven in termen van klinische impact, is aangetoond dat deze NAD-voorlopers veilig zijn en goed worden verdragen door tal van soorten deelnemers bij doseringen tot 1 gram/dag. Een van deze onderzoeken omvatte BASIS™. Naast nicotinamide riboside bevat BASIS™ ook pterostilbeen in zijn formulering. Cruciaal is dat resveratrol en pterostilbeen een vergelijkbare chemische structuur hebben als de diethylstilbestrol en 17-bèta-oestradiol en fungeren als fyto-oestrogenen, beschermers van oestradiolspiegels. Bovendien wordt aangenomen dat oestrogeenachtige entiteiten, fyto-oestrogeen, de NAD-functie in het cellulaire metabolisme versterken [8].

We veronderstellen dat naarmate we ouder worden, een verlaging van de NAD-niveaus en een verschuiving in de redoxbalans die oxidatieve stress veroorzaakt en veroorzaakt, kan correleren met een afname van de productie van oestradiol. Deze oorzaak kan direct zijn, door simpelweg de activiteit van de NAD(P)-afhankelijke enzymen die betrokken zijn bij de synthese van oestradiol en zijn voorlopers te verminderen, of indirect door NAD-afhankelijke eiwitpost-translationele modulatie van genexpressieroutes die de biosynthese en functie van oestradiol beïnvloeden. Een nutraceutische benadering die verhoogde niveaus van NAD(P) combineert met fyto-oestrogenen zoals pterostilbeen kan nuttig zijn om de intensiteit van menopauzesyndromen die worden beheerst door verlaagde oestradiolspiegels te voorkomen of op zijn minst te matigen.

III. Doelen bestuderen

Dit is een pilootstudie die tot doel heeft om tot 40 vrouwelijke personen ouder dan 35 jaar in te schrijven. Het doel van deze studie is om te bepalen of een korte suppletie (7 dagen) met BASIS™ de natuurlijke aanmaak van oestradiol, gemeten in urineafval, verhoogt. Het algemene doel is om te bepalen of door verhoogde oestradiolspiegels de ongewenste overgangseffecten, beoordeeld via vragenlijsten, worden verzacht door een kortdurende suppletie met BASIS™

IV. Administratieve Organisatie

Het onderzoek wordt afgenomen in het MCI.

V. Studieontwerp

1. Experimentele opzet van de studie: dit is een eenarmige studie waarbij niet-peri- en niet-menopauzale vrouwen zullen fungeren als een controlecohort. We streven ernaar dat 25% van het gerekruteerde cohort binnen de controlegroep valt.
2. Algemene beschrijving van de studiepopulatie: Alle gezonde vrouwen ouder dan 35 jaar kunnen deelnemen aan deze studie. Personen die hormoonvervangingstherapie krijgen, zullen echter van het onderzoek worden uitgesloten.
3. Bepaling van de steekproefomvang en vermogensanalyse: dit is een pilotstudie om de voorgestelde correlatie tussen metabolieten vast te stellen. Er zijn onderzoeken uitgevoerd bij slechts 12 personen om de farmacologische rol van zowel nicotinamide-riboside als pterostilbeen vast te stellen. Vergelijkbare steekproeven zijn gebruikt om de eigenschappen van exogeen oestradiol op slaapkwaliteit en opvliegers te onderzoeken [9].

4. De uitkomsten van het onderzoek zijn drieledig:

   1. Er zal een correlatie worden vastgesteld tussen oestradiolspiegels en biologische beschikbaarheid van circulerend NAD versterkt door nicotinamide-riboside.
   2. Er zal een correlatie worden vastgesteld tussen de biologische beschikbaarheid van NAD en het optreden en de intensiteit van ongewenste symptomen van de menopauze.
   3. Er zal een correlatie worden vastgesteld tussen het synergetische effect van NAD-verhoging en pterostilbeen op het optreden en de intensiteit van ongewenste menopauzesymptomen door de oestradiolspiegels op natuurlijke wijze te verhogen.

D. Studiebeoordelingen en activiteiten i. Na het invullen van het toestemmingsformulier wordt de deelnemers gevraagd een pre-suppletievragenlijst in te vullen. Ze zullen dan worden gevraagd om een ​​urinemonster te geven nadat ze een urinemonsterkit hebben gekregen. Hierna krijgt de deelnemer een klein potje BASISTM (voorraad ≥7 dagen). De deelnemer neemt eenmaal per dag 2 capsules BASISTM (totale dagelijkse dosis bevat 250 mg nicotinamide riboside en 50 mg pterostilbeen). Na 7 dagen wordt de deelnemers gevraagd om een ​​tweede urine in te leveren in de aan hen verstrekte urineafnamekit en dezelfde vragenlijst in te vullen.

ii. De vragenlijst is bedoeld om de intensiteit en frequentie van de meest voorkomende overgangsgerelateerde ongewenste symptomen te evalueren.

iii. Geef een schema van alle studiebeoordelingen en vakactiviteiten, inclusief een tabelweergave of tijdlijn, indien van toepassing:

iv. Na het invullen van het toestemmingsformulier wordt de deelnemers gevraagd een pre-suppletievragenlijst in te vullen. Ze zullen dan worden gevraagd om een ​​urinemonster te geven nadat ze een urinemonsterkit hebben gekregen. Hierna krijgt de deelnemer een klein potje BASIS™ (voorraad>7 dagen). De deelnemer neemt eenmaal per dag 2 capsules BASIS™ (totale dagelijkse dosis bevat 250 mg nicotinamide riboside en 50 mg pterostilbeen). Na 7 dagen wordt de deelnemers gevraagd om een ​​tweede urinemonster af te geven in de aan hen verstrekte urinemonsterkit en dezelfde vragenlijst in te vullen.

v. De vragenlijst is bedoeld om de intensiteit en frequentie van de meest voorkomende ongewenste symptomen die verband houden met de menopauze te evalueren.

vi. Geef een schema van alle onderzoeksbeoordelingen en vakactiviteiten, inclusief een tabelweergave of tijdlijn, indien van toepassing (zie grafiek in het volledige protocol)

VIII. Analyseplan

Dit is een kortdurend metabolisch onderzoek waarvoor farmacokinetische en farmacodynamische uitkomsten worden verwacht. Er zal geen intention-to-treat-methodologie in de analyse zijn. Er zal geen steekproefstratificatie zijn. Het urinegehalte van de NAD- en oestradiol-katabolomemetingen zal worden gepresenteerd als gemiddelde van biologische replica's en 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van alle geanalyseerde LC-MS-metingen gepoold van 2 technische replica's. Voor meervoudige vergelijkingen, ANOVA gevolgd door posthoc-test, d.w.z. Bonferroni-correctie voor LC-MS en Dunnett's of Tukey's voor combinatie met vragenlijstuitkomsten. Afhankelijke t-testen en herhaalde metingen ANOVA zullen worden gebruikt om de variabiliteit binnen subgroepen te evalueren. Statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van GraphPad PRISM 7.

GEGEVENS- EN VEILIGHEIDSMONITORINGPLAN (DSMP):

INSTRUCTIES VOOR INVULLING Het doel van dit monitoringplan is om praktische richtlijnen te geven voor klinische monitoringprocedures en om te zorgen voor een goede audit van de uitvoering van onderzoeksstudies bij MCI. Deze begeleiding zal de integriteit van klinische gegevens, naleving van het protocol en wettelijke richtlijnen waarborgen. Deze studie zal worden gecontroleerd door de University of South Alabama Mitchell Cancer Institute PI.

Studietitel: Effecten van een zevendaagse BASIS™-suppletie op overgangssyndromen en metingen van de urinaire vitamine B3- en oestradiolspiegels in de pre-, peri- en postmenopauze.

Risicoclassificatie van het onderzoek:

Voor deze studie is er interventie en het is een studie met minimaal risico.

De doelstellingen van de monitoring zijn:

1. Zorg ervoor dat proefpersonen op de juiste manier toestemming krijgen en voorafgaand aan studiegerelateerde procedures.
2. Controleer of het onderwerp in aanmerking komt.
3. Zorg ervoor dat alle ongewenste voorvallen tijdig worden gemeld.
4. Controleer gegevens tegen brondocumenten.
5. Controleer onderhoud van regelgevende documenten.
6. Verifieer de verantwoording van het studiegeneesmiddel.

Type te monitoren onderzoeksgegevens of gebeurtenissen:

De studiedatamanager en de coördinerend PI houden de gegevens regelmatig up-to-date. Opbouw- en veiligheidsgegevens op dit protocol zullen worden beoordeeld door de PI, de gegevensbeheerder en de onderzoekscoördinator. De vergaderingen worden gedurende 3 maanden maandelijks gehouden en daarna elk kwartaal tot de afronding van de studie en de eindestudievergadering. De notulen van elke vergadering zullen ter beoordeling worden verstrekt door IRB aan de Universiteit van Zuid-Alabama voor hun onafhankelijke beoordeling. Alle rapporten zullen worden verstrekt aan de geregistreerde IRB en de onderzoekssponsor, Elysium Health.

Persoon(en) verantwoordelijk voor gegevensbewaking:

Het doel van monitoring is ervoor te zorgen dat de rechten van de menselijke deelnemers worden beschermd, dat de klinische proef wordt uitgevoerd in overeenstemming met vastgestelde richtlijnen en protocollen en om te bevestigen dat de verzamelde gegevens juist zijn. Monitoring wordt uitgevoerd door Dr. Marie Migaud, die is toegewezen aan de studie en bekend is met het protocol, geïnformeerde toestemming, SOP's, enz.

Rapporteren van onverwachte problemen, ongewenste voorvallen, protocolafwijkingen en protocolschendingen:

Protocolafwijkingen moeten door de PI (Dr. Migaud) worden gedocumenteerd met behulp van het protocolafwijkingsformulier en ter beoordeling per e-mail naar de IRB worden gestuurd. Afwijkingen die als belangrijk worden beschouwd omdat ze van invloed zijn op de veiligheid van proefpersonen of de risico-batenverhouding wijzigen, de integriteit van de onderzoeksgegevens in gevaar brengen en/of de bereidheid van proefpersonen om aan het onderzoek deel te nemen beïnvloeden, moeten binnen 10 kalenderdagen na het bekend worden van het voorval worden gemeld .

De PI is verantwoordelijk voor het melden van bijwerkingen die zijn ervaren door deelnemers die onder hun hoede zijn, ongewenste gebeurtenissen die zich voordoen tijdens de studie, protocolafwijkingen en protocolschendingen door middel van het invullen van protocolafwijkingsformulieren en bevestigingen voor wettelijke indiening bij de sponsor. Protocolafwijkingen worden gerapporteerd in monitoringrapporten:

• Wanneer de site een vrijstelling aanvraagt ​​of wanneer er een afwijking van het protocol is opgetreden met behulp van het hierboven vermelde proces.
• Het sponsorteam (Elysium Health) en de IRB beoordelen en reageren op hun beurt op de afwijking. Soms kan het sponsorteam om aanvullende informatie van de site vragen om de afwijking of het verzoek om vrijstelling te verduidelijken.

Procedures en tijdschema's voor het communiceren van resultaten:

Monitoring van de primaire doelstelling zal worden uitgevoerd en beoordeeld op impact. Bovendien zullen bijwerkingen gedurende de eerste 3 maanden maandelijks worden beoordeeld en daarna elk kwartaal totdat het onderzoek is voltooid. Mogelijke bijwerkingen zullen worden beoordeeld door de klinische directeur van de studie en de mede-hoofdonderzoeker

Noodacties:

Deblindering Dit is geen geblindeerde studie.

Stopregels- Dit is een basisonderzoek zonder vooraf gedefinieerde eindpunten anders dan data-acquisitie om een ​​hypothese te ondersteunen of ongeldig te maken.

De vooraf gedefinieerde veiligheids-werkzaamheidsstoppunten voor het gehele onderzoek die ertoe zouden leiden dat het onderzoek wordt opgeschort of beëindigd, zijn als er zorgen zijn over de veiligheid van de deelnemer of over de gegevensintegriteit.