Účinky sedmidenní suplementace BASIS™ na menopauzální syndromy a měření hladiny vitaminu B3 a estradiolu v moči v pre-, peri- a post-menopauze

Přehled protokolu

Název protokolu: Účinky sedmidenní suplementace BASIS™ na menopauzální syndromy a měření hladiny vitaminu B3 a estradiolu v moči v pre-, peri- a post-menopauze.

I. Abstrakt

Kontext:

Nikotinamid adenindinukleotid (NAD) je derivát vitaminu B3 nezbytný pro produkci klíčových hormonálních regulátorů, jako je estradiol. Jak stárneme, jak hladiny NAD, tak hladiny estradiolu jsou sníženy. Snížené hladiny estradiolu byly spojovány s menopauzálními syndromy. Nedávné klinické výsledky BASIS™ ukázaly, že tento prekurzor NAD (BASIS™) podporuje klesající hladiny NAD. Ve studii n = 1, která se opakovala po dobu 3 let, krátké užívání (< 1 týden při 125 mg/den) volně prodejného nikotinamidu ribosidu, jedné ze dvou účinných složek BASIS™, během 50 let v perimenopauze -stará žena, měla za následek zmírnění nežádoucích menopauzálních účinků, jako je špatný spánek a návaly horka. Další složkou BASIS™ je pterostilben, fytoestrogen, derivát resveratrolu. Fytoestrogeny se spojují s ochranou hladin estradiolu a úlevou od menopauzálního syndromu u žen užívajících volně prodejné fytoestrogeny. Tyto výsledky a pozorování podnítily navrženou studii. Chceme zjistit, zda pozorované příznivé účinky nikotinamidu ribosidu a uváděné příznivé účinky fytoestrogenů na menopauzální syndromy mohou působit synergicky s produktem, jako je BASIS™, a jsou pozorovány šířeji u žen v peri- a menopauze. Dále chceme zjistit, zda lze nápravu symptomů připsat přirozeně se vyskytujícímu zvýšení hladin estradiolu po doplnění NAD pomocí BASIS™.

Cíle:

Prvním cílem je zjistit, zda krátká suplementace BASIS™ zvyšuje přirozenou produkci estradiolu, měřenou v močovém odpadu. Druhým cílem je určit, zda prostřednictvím zvýšených hladin estradiolu jsou nežádoucí účinky menopauzy zmírněny krátkodobou suplementací BASIS™.

Studovat design:

Do této studie budou zařazeny ženy trpící nežádoucím nepohodlím souvisejícím s menopauzou. Nepohodlí zahrnuje změny nálad, návaly horka, špatný spánek a suchou pokožku. Kontrolní kohorta bude složena z žen, které jsou před menopauzou. Všechny ženy vstupující do studie dostanou dotazník předtím, než začnou užívat BASIS™ a jakmile dokončí 7denní suplementaci. Budou také požádáni, aby poskytli vzorek moči v době každého průzkumu. Vzorky moči budou analyzovány na celkový obsah estradiolu (estradiol, sulfát a glukuronát a estriol; všechny metabolity estradiolu) a na celkový obsah vitaminu B3.

II. Pozadí a význam/předběžné studie Menopauza signalizuje konec přirozeného reprodukčního potenciálu a klesající hladiny hormonů u žen; hormony, jako je estradiol. Typicky se každý měsíc s ovulací vyskytuje dobře uspořádaná sekvence produkce estrogenu, progesteronu a testosteronu, ale jak stárneme, hladiny pohlavních hormonů začnou kolísat a nakonec výrazně klesají. To může trvat až 10 let před posledním menstruačním cyklem (peri-menopauza).

Náš mozek, svaly, játra, kůže a tukové buňky mají hormonální receptory, takže jak nastanou změny, ovlivňují funkci orgánů na buněčné úrovni. Klimakterický syndrom je charakterizován několika symptomy: návaly horka jsou nejčastější a udává je asi 70 % žen v období po menopauze. Poruchy spánku zejména snižují kvalitu spánku a běžně jsou hlášeny také podrážděnost. Společné biologické mechanismy mohou částečně vysvětlit vztah mezi návaly horka, poruchami spánku a podrážděností. Například vysazení hormonů způsobí změnu v hladinách serotoninu. Serotonergní systém se podílí na spánku, náladě a návalech horka. Tryptofan, esenciální aminokyselina, je prekurzorem pro syntézu serotoninu. Rozhodující je, že tryptofan je také prekurzorem nikotinamidadenindinukleotidu, NAD[5]. NAD a jeho derivát NADPH jsou ústředními kofaktory buněčného metabolismu a buněčné signalizace s kritickou rolí při stárnutí. Jsou také kosubstráty v mnoha biosyntetických drahách, včetně hormonů odvozených od estrogenu, jako je estradiol. Zvýšený oxidační stres a klesající hladiny NAD by ovlivnily biosyntetické cesty vedoucí k estradiolu[6]. Podstatné je, že hladiny estradiolu stabilně klesají v průběhu peri a post-menopauzy; proces, který byl korelován s výskytem a intenzitou menopauzálních příznaků (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone -terapie).

Nedávné výzkumy v oblasti NAD a NADP odhalily řadu biosyntetických, perorálně dostupných prekurzorů (nikotinamid ribosid a nikotinamid mononukleotid), které jsou schopny systémově zvýšit hladiny NAD[7]. To vedlo k velkému počtu klinických studií, které zkoumaly, zda a pokud ano, o kolik by tyto prekurzory mohly zvýšit cirkulující NAD a zmírnit poruchy související s věkem, jako je metabolická dysfunkce, obezita a buněčné stárnutí. Bylo navrženo, že oxidační stres, který se zdá, že zvýšená hladina NAD napravuje, může také hrát roli při poruchách spánku. Zatímco výsledky zůstávají neprůkazné, pokud jde o klinický dopad, ukázalo se, že tyto prekurzory NAD jsou bezpečné a dobře tolerované mnoha typy účastníků v dávkách až 1 gram/den. Jedna z těchto zkoušek zahrnovala BASIS™. Kromě nikotinamidu ribosidu obsahuje BASIS™ ve své formulaci také pterostilben. Je důležité, že resveratrol a pterostilben mají podobnou chemickou strukturu jako diethylstilbestrol a 17-beta estradiol a působí jako fytoestrogeny, ochránce hladin estradiolu. Kromě toho se předpokládá, že entity podobné estrogenu, fytoestrogen, zvyšují funkci NAD v buněčném metabolismu[8].

Předpokládáme, že jak stárneme, snížení hladin NAD a posun v redoxní rovnováze vedoucí a způsobující oxidační stres by mohly korelovat s poklesem produkce estradiolu. Tato příčina může být přímá, jednoduchým snížením aktivity NAD(P) dependentních enzymů zapojených do syntézy estradiolu a jeho prekurzorů, nebo nepřímá posttranslační modulací NAD-dependentních proteinů v drahách genové exprese, které ovlivňují biosyntézu a funkci estradiolu. Nutraceutický přístup, který kombinuje zvýšené hladiny NAD(P) s fytoestrogeny, jako je pterostilben, může být užitečný pro prevenci nebo alespoň zmírnění intenzity menopauzálních syndromů kontrolovaných sníženými hladinami estradiolu.

III. Studijní cíle

Jedná se o pilotní studii, která se snaží zapsat až 40 žen starších 35 let. Účelem této studie je zjistit, zda krátká suplementace (7 dní) s BASIS™ zvyšuje přirozenou produkci estradiolu, měřenou v moči. Celkovým cílem je určit, zda prostřednictvím zvýšených hladin estradiolu jsou nežádoucí účinky menopauzy, hodnocené pomocí dotazníků, zmírněny krátkodobou suplementací BASIS™

IV. Administrativní organizace

Studie bude vedena na MCI.

V. Návrh studie

1. Experimentální design studie: Jedná se o jednoramennou studii, pro kterou budou jako kontrolní kohorta působit ženy bez periferie a menopauzy. Budeme usilovat o to, aby 25 % rekrutované kohorty bylo v kontrolní skupině.
2. Obecný popis studované populace: Této studie se mohou zúčastnit všechny zdravé ženy starší 35 let. Jedinci, kteří dostávají hormonální substituční terapii, však budou ze studie vyloučeni.
3. Stanovení velikosti vzorku a analýzy síly: Toto je pilotní studie ke stanovení navrhované korelace mezi metabolity. Byly provedeny studie na 12 jedincích, aby se zjistila farmakologická role nikotinamidu ribosidu i pterostilbenu. Podobné velikosti vzorků byly použity ke zkoumání vlastností exogenního estradiolu na kvalitu spánku a návaly horka[9].

4. Výsledky studie jsou tři:

   1. Bude stanovena korelace mezi hladinami estradiolu a biologickou dostupností cirkulujícího NAD zesíleného nikotinamid ribosidem.
   2. Bude stanovena korelace mezi biologickou dostupností NAD a výskytem a intenzitou nežádoucích menopauzálních symptomů.
   3. Bude stanovena korelace mezi synergickým účinkem zvýšení NAD a pterostilbenu na výskyt a intenzitu nežádoucích menopauzálních symptomů přirozeným zvýšením hladin estradiolu.

d. Studijní hodnocení a aktivity i. Po vyplnění formuláře souhlasu budou účastníci požádáni o vyplnění předdoplňkového dotazníku. Poté budou požádáni, aby poskytli vzorek moči poté, co jim byla dána souprava na odběr moči. Poté bude účastníkovi poskytnuta malá sklenice BASISTM (dodávky ≥7 dní). Účastník bude užívat 2 kapsle BASISTM jednou denně (celková denní dávka obsahuje 250 mg nikotinamidu ribosidu a 50 mg pterostilbenu). Po 7 dnech budou účastníci požádáni, aby poskytli druhou moč v sadě pro odběr moči, která jim byla poskytnuta, a vyplnili stejný dotazník.

ii. Dotazník má za cíl zhodnotit intenzitu a frekvenci nejčastějších nežádoucích příznaků spojených s menopauzou.

iii. Poskytněte plán všech hodnocení studia a činností předmětu, včetně tabulkového znázornění nebo časové osy, podle potřeby:

iv. Po vyplnění formuláře souhlasu budou účastníci požádáni o vyplnění předdoplňkového dotazníku. Poté budou požádáni, aby poskytli vzorek moči poté, co jim byla dána souprava na odběr moči. Poté bude účastníkovi poskytnuta malá sklenice BASIS™ (zásoby > 7 dní). Účastník bude užívat 2 kapsle BASIS™ jednou denně (celková denní dávka obsahuje 250 mg nikotinamidu ribosidu a 50 mg pterostilbenu). Po 7 dnech budou účastníci požádáni, aby poskytli druhý vzorek moči v sadě pro odběr moči, která jim byla poskytnuta, a vyplnili stejný dotazník.

v. Cílem dotazníku je vyhodnotit intenzitu a frekvenci nejčastějších nežádoucích příznaků spojených s menopauzou.

vi. Poskytněte rozvrh všech hodnocení studie a předmětových aktivit, včetně tabulkového znázornění nebo časové osy (viz tabulka v úplném protokolu)

VIII. Plán analýzy

Jedná se o krátkodobou metabolickou studii, u které se očekávají výsledky farmakokinetiky a farmakodynamiky. V analýze nebude žádná metodika záměrného ošetření. Nebude žádná stratifikace vzorku. Obsah moči NAD a měření katabolomů estradiolu bude prezentován jako průměr biologických replikátů a 95% interval spolehlivosti (CI) ze všech analyzovaných měření LC-MS shromážděných ze 2 technických replikátů. Pro vícenásobná srovnání ANOVA následovaná posthoc testem, tj. Bonferroniho korekce pro LC-MS a Dunnett nebo Tukey pro kombinaci s výsledky dotazníku. K vyhodnocení variability v rámci podskupin budou použity závislé t-testy a opakovaná měření ANOVA. Statistická analýza se provádí pomocí GraphPad PRISM 7.

PLÁN MONITOROVÁNÍ DAT A BEZPEČNOSTI (DSMP):

POKYNY PRO VYPLNĚNÍ Účelem tohoto plánu monitorování je poskytnout praktické pokyny pro postupy klinického monitorování a zajistit řádný audit provádění výzkumných studií na MCI. Tyto pokyny zajistí integritu klinických údajů, shodu s protokolem a regulačními pokyny. Tato studie bude monitorována University of South Alabama Mitchell Cancer Institute PI.

Název studie: Účinky sedmidenní suplementace BASIS™ na menopauzální syndromy a měření hladiny vitaminu B3 a estradiolu v moči v pre-, peri- a post-menopauze.

Klasifikace rizika studie:

Pro tuto studii existuje intervence a je to studie s minimálním rizikem.

Cílem monitorování je:

1. Zajistěte, aby subjekty dostaly náležitý souhlas a před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií.
2. Ověřte způsobilost předmětu.
3. Zajistěte, aby byly všechny nežádoucí příhody hlášeny včas.
4. Auditovat data oproti zdrojovým dokumentům.
5. Ověřte údržbu regulačních dokumentů.
6. Ověřte odpovědnost za studovaný lék.

Typ výzkumných dat nebo událostí, které mají být monitorovány:

Manažer studijních dat a koordinující PI budou pravidelně udržovat aktuální data. Akruální a bezpečnostní data tohoto protokolu budou přezkoumána PI, Data Manager a Study Coordinator. Setkání se budou konat měsíčně po dobu 3 měsíců a poté čtvrtletně až do dokončení studie a setkání na konci studia. Zápis z každého zasedání bude poskytnut k posouzení IRB na University of South Alabama k jejich nezávislému posouzení. Všechny zprávy budou poskytnuty IRB of Record a sponzorovi studie, společnosti Elysium Health.

Osoba(y) zodpovědná za monitorování dat:

Účelem monitorování je zajistit, aby byla chráněna práva lidských účastníků, klinické hodnocení bylo prováděno v souladu se zavedenými směrnicemi a protokolem a také potvrdit, že shromážděná data jsou správná. Monitoring provádí Dr. Marie Migaud, která je zařazena do studie a obeznámena s Protokolem, Informovaným souhlasem, SOP atd.

Hlášení neočekávaných problémů, nežádoucích událostí, odchylek protokolu a porušení protokolu:

Odchylky od protokolu musí PI (Dr Migaud) zdokumentovat pomocí formuláře odchylky od protokolu a zaslat e-mailem IRB ke kontrole. Odchylky, které jsou považovány za závažné, protože ovlivňují bezpečnost subjektu nebo mění poměr rizika a přínosu, narušují integritu údajů studie a/nebo ovlivňují ochotu subjektů účastnit se studie, musí být nahlášeny do 10 kalendářních dnů od okamžiku, kdy se o události dozvěděly. .

PI bude odpovědný za hlášení nežádoucích příhod, které zažili účastníci v jejich péči, nežádoucích příhod, ke kterým došlo v průběhu studie, odchylek od protokolu a porušení protokolu vyplněním formulářů pro odchylku od protokolu a potvrzení pro regulační podání zadavateli. Odchylky protokolu budou hlášeny v monitorovacích zprávách:

• Když web požaduje výjimku nebo když došlo k odchylce od protokolu pomocí výše uvedeného procesu.
• Tým sponzorů (Elysium Health) a IRB zase přezkoumávají a reagují na odchylku. Sponzorský tým si může občas vyžádat další informace ze stránky, aby objasnil odchylku nebo žádost o zproštění.

Postupy a časové rámce pro sdělování výsledků:

Bude prováděno monitorování primárního cíle a přezkoumáno z hlediska dopadu. Kromě toho bude kontrola nežádoucích příhod probíhat měsíčně po dobu prvních 3 měsíců a poté čtvrtletně až do dokončení studie. Možné nežádoucí příhody posoudí klinický ředitel a spoluhlavní řešitel studie

Nouzové akce:

Odslepování – Toto není zaslepená studie.

Pravidla zastavení – Toto je základní výzkumná studie bez předdefinovaných cílových bodů kromě získávání dat pro podporu nebo vyvrácení hypotézy.

Předdefinované koncové body bezpečnosti a účinnosti pro celou studii, které by způsobily pozastavení nebo ukončení studie, by byly, pokud existují obavy o bezpečnost účastníka nebo o integritu dat.