Effekter af et syv-dages BASIS™-supplement på overgangsalderens syndromer og målinger af urin B3-vitamin og østradiolniveauer i præ-, peri- og postmenopause

Protokoloversigt

Protokoltitel: Effekter af et syv-dages BASIS™-tilskud på menopausale syndromer og målinger af urin B3-vitamin og østradiolniveauer i præ-, peri- og postmenopause.

I. Abstrakt

Sammenhæng:

Nikotinamid adenindinukleotid (NAD) er et derivat af vitamin B3, der er nødvendigt for produktionen af ​​vigtige hormonelle regulatorer som østradiol. Når vi bliver ældre, reduceres både NAD-niveauer og østradiolniveauer. Reducerede østradiolniveauer er blevet forbundet med menopausale syndromer. BASIS™ seneste kliniske resultater har vist, at denne NAD-precursor (BASIS™) øger faldende NAD-niveauer. I en n=1 undersøgelse, gentaget over 3 år, et kort indtag (<1 uge ved 125 mg/dag) af håndkøbs-nikotinamidribosid, en af ​​de to aktive ingredienser i BASIS™, ved en peri-menopausal 50-årig -gammel kvinde, resulterede i sløvning af de uønskede menopausale virkninger såsom dårlig søvn og hedeture. Den anden komponent i BASIS™ er pterostilbene, et phytoøstrogen, derivat af resveratrol. Fytoøstrogener forbindes med beskyttelse af østradiolniveauer og lindring af overgangsalderens syndrom hos kvinder, der bruger phytoøstrogener i håndkøb. Disse resultater og observationer har foranlediget den foreslåede undersøgelse. Vi ønsker at fastslå, om de observerede gavnlige virkninger af nikotinamid ribosid og de rapporterede gavnlige virkninger af phytoøstrogener på menopausale syndromer kan fungere synergistisk med et produkt som BASIS™ og ses mere bredt hos kvinder i peri- og overgangsalderen. Endvidere ønsker vi at fastslå, om afhjælpning af symptomer kan tilskrives en naturligt forekommende stigning i østradiolniveauer efter gentagelsen af ​​NAD af BASIS™.

Mål:

Det første mål er at afgøre, om et kort tilskud med BASIS™ øger den naturlige produktion af østradiol, målt i urinaffald. Det andet mål er at afgøre, om de uønskede menopausale virkninger afbødes gennem et øget østradiolniveau ved et kortvarigt tilskud med BASIS™.

Studere design:

Kvinder, der lider af uønsket menopauserelateret ubehag, vil blive optaget i denne undersøgelse. Ubehag omfatter humørsvingninger, hedeture, dårlig søvn og tør hud. Kontrolkohorten vil være sammensat af kvinder, der er præmenopausale. Alle kvinder, der deltager i undersøgelsen, vil få udleveret et spørgeskema, før de tager BASIS™, og når de har gennemført 7-dages tilskud. De vil også blive bedt om at give en urinprøve på tidspunktet for hver undersøgelse. Urinprøverne vil blive analyseret for totalt østradiolindhold (estradiol, sulfat og glucoronat og østriol; alle metabolitter af østradiol) og for totalt indhold af vitamin B3.

II. Baggrund og betydning/foreløbige undersøgelser Menopause signalerer afslutningen på det naturlige reproduktionspotentiale og faldende hormonniveauer for kvinder; hormoner såsom østradiol. Typisk forekommer en velorganiseret sekvens af østrogen-, progesteron- og testosteronproduktion hver måned med ægløsning, men efterhånden som vi bliver ældre, begynder kønshormonniveauerne at svinge og falde til sidst betydeligt. Dette kan vare i op til 10 år før den sidste menstruationscyklus (peri-menopause).

Vores hjerne, muskler, lever, hud og fedtceller har alle hormonreceptorer, og efterhånden som ændringer sker, påvirker de organfunktionen på cellulært niveau. Klimakteriets syndrom er karakteriseret ved adskillige symptomer: hedeture er de mest almindelige og rapporteres af omkring 70 % af peri-postmenopausale kvinder. Søvnforstyrrelser, især nedsat søvnkvalitet, og irritabilitet er også almindeligt rapporteret. Almindelige biologiske mekanismer kan til dels forklare forholdet mellem hedeture, søvnforstyrrelser og irritabilitet. For eksempel forårsager tilbagetrækning af hormoner en ændring i serotoninniveauet. Det serotonerge system er impliceret i søvn, humør og hedeture. Tryptofan, en essentiel aminosyre, er forløberen for serotoninsyntese. Kritisk er tryptofan også en forløber for nikotinamid-adenindinukleotid, NAD[5]. NAD og dets derivat NADPH er centrale cofaktorer for cellulær metabolisme og cellulær signalering med kritiske roller i aldring. De er også co-substrater i mange biosyntetiske veje, herunder af østrogen-afledte hormoner såsom østradiol. Øget oxidativ stress og faldende NAD-niveauer vil påvirke de biosyntetiske veje, der fører til østradiol[6]. Kritisk set falder østradiolniveauer støt i løbet af peri og postmenopause; en proces, der er blevet korreleret til forekomsten og intensiteten af ​​menopausale symptomer (https://www.menopause.org/for-women/menopauseflashes/menopause-symptoms-and-treatments/the-experts-do-agree-about-hormone) -terapi).

Nylige undersøgelser inden for NAD og NADP har afsløret en række biosyntetiske, oralt tilgængelige prækursorer (nicotinamidribosid og nikotinamidmononukleotid), som er i stand til at øge NAD-niveauer systemisk[7]. Dette har ført til et stort antal kliniske forsøg for at undersøge, om og i givet fald hvor meget disse prækursorer kunne booste cirkulerende NAD og lindre aldersrelaterede lidelser, såsom metabolisk dysfunktion, fedme og cellulær aldring. Det er blevet foreslået, at oxidativ stress, som øgede NAD-niveauer ser ud til at afhjælpe, også kan spille en rolle ved søvnforstyrrelser. Mens resultaterne forbliver uendelige med hensyn til klinisk effekt, blev disse NAD-prækursorer vist at være sikre og veltolererede af adskillige typer deltagere i doser så høje som 1 gram/dag. Et af disse forsøg omfattede BASIS™. Ud over nikotinamidribosid inkluderer BASIS™ også pterostilbene i sin formulering. Kritisk set har resveratrol og pterostilben en lignende kemisk struktur som diethylstilbestrol og 17-beta østradiol og fungerer som fytoøstrogener, beskyttere af østradiolniveauer. Ydermere menes østrogenlignende enheder, phytoøstrogen, at forbedre NAD-funktionen i cellulær metabolisme[8].

Vi antager, at efterhånden som vi bliver ældre, kan en reduktion i NAD-niveauer og et skift i redoxbalance, der fører til og forårsager oxidativt stress, korrelere med et fald i produktionen af ​​østradiol. Denne årsagssammenhæng kan være direkte ved simpelthen at reducere aktiviteten af ​​de NAD(P)-afhængige enzymer, der er involveret i syntesen af ​​østradiol og dets prækursorer eller indirekte ved NAD-afhængigt protein post-translationel modulering af genekspressionsveje, der påvirker østradiolbiosyntese og funktion. En nutraceutisk tilgang, der kombinerer øgede niveauer af NAD(P) til phytoøstrogener som pterostilbene, kan være nyttig til at forebygge eller i det mindste moderere intensiteten af ​​de menopausale syndromer kontrolleret af reducerede østradiolniveauer.

III. Studiemål

Dette er en pilotundersøgelse, der søger at indskrive op til 40 kvindelige individer over 35 år. Formålet med denne undersøgelse er at afgøre, om et kort tilskud (7 dage) med BASIS™ øger den naturlige produktion af østradiol, målt i urinaffald. Det overordnede mål er at afgøre, om de uønskede menopausale virkninger, vurderet via spørgeskemaer, afbødes ved et kortvarigt tilskud med BASIS™ gennem øgede østradiolniveauer.

IV. Administrativ organisation

Undersøgelsen vil blive administreret på MCI.

V. Studiedesign

1. Eksperimentelt design af undersøgelsen: Dette er et enkeltarmsstudie, hvor ikke-peri og ikke-menopausale kvinder vil fungere som en kontrolkohorte. Vi vil søge, at 25 % af den rekrutterede kohorte er i kontrolgruppen.
2. Generel beskrivelse af undersøgelsespopulationen: Alle raske kvinder over 35 år kan deltage i denne undersøgelse. Personer, der modtager hormonsubstitutionsbehandling, vil dog blive udelukket fra undersøgelsen.
3. Prøvestørrelsesbestemmelse og effektanalyser: Dette er et pilotstudie for at etablere den foreslåede sammenhæng mellem metabolitter. Undersøgelser så små som 12 personer er blevet udført for at etablere farmakologiske roller for nikotinamidribosid såvel som for pterostilben. Lignende prøvestørrelser er blevet brugt til at undersøge egenskaberne af eksogent østradiol på søvnkvalitet og hedeture[9].

4. Resultaterne af undersøgelsen er tre gange:

   1. En sammenhæng mellem niveauer af østradiol og biotilgængeligheden af ​​cirkulerende NAD boostet af nikotinamidribosid vil blive etableret.
   2. Der vil blive etableret en sammenhæng mellem NAD-biotilgængelighed og forekomsten og intensiteten af ​​uønskede menopausale symptomer.
   3. Der vil blive etableret en sammenhæng mellem den synergistiske effekt af NAD-stigning og pterostilben på forekomsten og intensiteten af ​​uønskede menopausale symptomer ved naturligt at øge niveauerne af østradiol.

d. Studievurderinger og -aktiviteter i. Efter udfyldelse af samtykkeformularen vil deltagerne blive bedt om at udfylde et forudgående supplerende spørgeskema. De vil derefter blive bedt om at give en urinprøve efter at have fået et urinprøvesæt. Efter dette vil deltageren blive forsynet med en lille krukke BASISTM (forsyninger ≥7 dage). Deltageren vil tage 2 kapsler BASISTM én gang dagligt (den samlede daglige dosis indeholder 250 mg nikotinamidribosid og 50 mg pterostilben). Efter 7 dage vil deltagerne blive bedt om at give en anden urin i det urinprøvesæt, som de får, og udfylde det samme spørgeskema.

ii. Spørgeskemaet har til formål at evaluere intensiteten og hyppigheden af ​​de mest almindelige menopause-associerede uønskede symptomer.

iii. Angiv en tidsplan for alle undersøgelsesvurderinger og fagaktiviteter, herunder en tabelrepræsentation eller tidslinje, hvis det er relevant:

iv. Efter udfyldelse af samtykkeformularen vil deltagerne blive bedt om at udfylde et forhåndssupplerende spørgeskema. De vil derefter blive bedt om at give en urinprøve efter at have fået et urinprøvesæt. Herefter vil deltageren blive forsynet med en lille krukke BASIS™ (forsyninger > 7 dage). Deltageren vil tage 2 kapsler BASIS™ én gang dagligt (den samlede daglige dosis indeholder 250 mg nikotinamidribosid og 50 mg pterostilbene). Efter 7 dage vil deltagerne blive bedt om at give en anden urinprøve i urinprøvesættet, som de får, og udfylde det samme spørgeskema.

v. Spørgeskemaet har til formål at evaluere intensiteten og hyppigheden af ​​de mest almindelige menopause-associerede uønskede symptomer.

vi. Angiv en tidsplan for alle undersøgelsesvurderinger og emneaktiviteter, inklusive en tabelrepræsentation eller tidslinje, alt efter hvad der er relevant (besøgsskema i den fulde protokol)

VIII. Analyseplan

Dette er et kortsigtet metabolisk studie, for hvilket farmakokinetiske og farmakodynamiske resultater forventes. Der vil ikke være nogen intention-to-treat-metode i analysen. Der vil ikke være nogen prøvestratificering. Urinindholdet i NAD- og østradiolkatabolomernes målinger vil blive præsenteret som gennemsnit af biologiske replikater og 95 % konfidensinterval (CI) fra alle analyserede LC-MS-målinger samlet fra 2 tekniske replikater. For flere sammenligninger, ANOVA efterfulgt af posthoc test, dvs. Bonferroni-korrektion for LC-MS og Dunnett's eller Tukey's for kombination med spørgeskemaresultater. Afhængige t-tests og gentagne mål ANOVA vil blive brugt til at evaluere inden for undergruppers variabilitet. Statistisk analyse udføres ved hjælp af GraphPad PRISM 7.

DATA- OG SIKKERHEDSOVERVÅGNINGSPLAN (DSMP):

INSTRUKTIONER TIL UDFØRELSE Formålet med denne monitoreringsplan er at give praktiske retningslinjer for kliniske monitoreringsprocedurer og at sikre korrekt auditering af udførelsen af ​​forskningsstudier på MCI. Denne vejledning vil sikre integriteten af ​​kliniske data, overholdelse af protokollen og regulatoriske retningslinjer. Denne undersøgelse vil blive overvåget af University of South Alabama Mitchell Cancer Institute PI.

Studietitel: Effekter af et syv-dages BASIS™-tilskud på menopausale syndromer og målinger af urin B3-vitamin og østradiolniveauer i præ-, peri- og post-menopause.

Risikoklassificering af undersøgelsen:

Til denne undersøgelse er der intervention, og det er en minimal risikoundersøgelse.

Formålet med overvågningen er at:

1. Sørg for, at forsøgspersonerne får passende samtykke og forud for undersøgelsesrelaterede procedurer.
2. Bekræft emnets berettigelse.
3. Sørg for, at alle uønskede hændelser rapporteres rettidigt.
4. Revidere data mod kildedokumenter.
5. Verificere vedligeholdelse af regulatoriske dokumenter.
6. Bekræft undersøgelsens lægemiddelansvar.

Type af forskningsdata eller begivenheder, der skal overvåges:

Studiedataansvarlig og den koordinerende PI vil løbende holde sig opdateret. Periodiserings- og sikkerhedsdata på denne protokol vil blive gennemgået af PI, dataansvarlig og studiekoordinator. Møder vil blive afholdt månedligt i 3 måneder og derefter afholdes kvartalsvis indtil afslutningen af ​​undersøgelsen og afslutningsmødet. Referatet fra hvert møde vil blive udleveret til gennemgang af IRB ved University of South Alabama til deres uafhængige gennemgang. Alle rapporter vil blive leveret til den registrerede IRB og undersøgelsens sponsor, Elysium Health.

Person(er) med ansvar for dataovervågning:

Formålet med overvågningen er at sikre, at de menneskelige deltageres rettigheder er beskyttet, det kliniske forsøg udføres i overensstemmelse med etablerede retningslinjer og protokol samt at bekræfte, at de indsamlede data er nøjagtige. Overvågning udføres af Dr. Marie Migaud, der er tilknyttet undersøgelsen og er bekendt med protokollen, informeret samtykke, SOP'er osv.

Rapportering af uforudsete problemer, uønskede hændelser, protokolafvigelser og protokolbrud:

Protokolafvigelser skal dokumenteres af PI (Dr. Migaud) ved hjælp af Protocol Deviation Form og sendes via e-mail til IRB til gennemgang. Afvigelser, der anses for at være større, fordi de påvirker forsøgspersonens sikkerhed eller ændrer risiko/benefit-forholdet, kompromitterer integriteten af ​​undersøgelsesdataene og/eller påvirker forsøgspersonernes vilje til at deltage i undersøgelsen, skal rapporteres inden for 10 kalenderdage efter kendskab til begivenheden. .

PI vil være ansvarlig for at rapportere uønskede hændelser oplevet af deltagere under deres pleje, uheldige hændelser, der opstår i løbet af undersøgelsen, protokolafvigelser og protokolovertrædelser ved at udfylde Protocol Deviation Forms og anerkendelser til regulatorisk indsendelse til sponsoren. Protokolafvigelser vil blive rapporteret i overvågningsrapporter:

• Når webstedet anmoder om dispensation, eller når der er sket en afvigelse fra protokollen ved hjælp af den ovenfor nævnte proces.
• Sponsorteamet (Elysium Health) og IRB gennemgår og reagerer på afvigelsen. Til tider kan sponsorteamet anmode om yderligere oplysninger fra webstedet for at afklare anmodningen om afvigelse eller dispensation.

Procedurer og tidsrammer for kommunikation af resultater:

Overvågning af det primære mål vil blive udført og gennemgået for påvirkning. Derudover vil en gennemgang af uønskede hændelser finde sted månedligt i de første 3 måneder og derefter kvartalsvis, indtil undersøgelsen er afsluttet. Mulige uønskede hændelser vil blive gennemgået af undersøgelsens kliniske rektor og co-Principal Investigator

Nødforanstaltninger:

Afblænding - Dette er ikke en blindet undersøgelse.

Stopregler - Dette er en grundforskningsundersøgelse uden foruddefinerede endepunkter ud over dataindsamling for at understøtte eller ugyldiggøre en hypotese.

De foruddefinerede stoppunkter for sikkerhed og effektivitet for hele undersøgelsen, der ville medføre, at undersøgelsen suspenderes eller afsluttes, ville være, hvis der er bekymringer om deltagerens sikkerhed eller om dataintegritet.