COVID-19 に対する予防としてのメフロキンの有効性：プラセボ対照無作為化臨床試験

標的：

COVID 19 確定症例の家庭内接触者における SARS-Cov-2 感染の予防としてのメフロキンの有効性と安全性を評価すること。

主な目的:

• SARS-Cov-2 感染の予防におけるメフロキンの役割の評価
• メフロキンの使用に起因する可能性のある副作用の評価。

副次的な目的:

• メフロキンを投与された感染者と、投与されなかった感染者の COVID-19 疾患の臨床的重症度/転帰の比較。

患者と方法:

研究デザイン:

この研究は、非盲検、無作為化、プラセボ対照試験です。 エジプトの 5 つの大学センター (Helwan 大学病院、Ain Shams 大学病院、Assiut 大学病院、Fayoum 大学病院、Tanta 大学病院) のトリアージ クリニックに参加する COVID-19 確定症例の合計 1500 世帯の接触者。 自宅隔離を決定したCOVID-19が確認された被験者の世帯接触者は、この研究に参加するために募集されます。 各センターから募集された被験者は、2 つのグループ (各グループで 750 人のボランティア) に (そのセンターでローカルに) ランダムに割り当てられます。 第 1 グループにはメフロキン (体重に応じて 1100 ～ 1650 mg) を経口投与し、もう一方のグループには同数のプラセボ錠を投与します (対照群)。 以前の感染を除外するために、COVID-19に対する抗体の存在をテストすることにより、募集されたすべての被験者について以前の感染が除外されます。 陰性と判定された被験者は、無作為化後に2つの研究グループの1つに割り当てられ、治療がすぐに開始されます（メフロキンまたはプラセボのいずれか）。 さらに、募集された各被験者から鼻咽頭スワップが採取され、現在の感染を除外するために COVID-19 の PCR によってテストされます。 PCRの結果が得られた後、陽性の症例は、疾患の重症度をテストするために個別に分析されます。

メフロキン摂取の禁忌の存在を除外するために、募集前にすべてのボランティアに対して神経学的および心臓の評価が行われます。 両方のグループは、臨床的にフォローアップされ、COVID-19 感染の症状または兆候を 2 週間 (自宅隔離期間中) 検出されます。 COVID-19 の PCR による鼻咽頭交換は、フォローアップ期間 (14 日) の終了時、または COVID-19 感染を示唆する症状または徴候の出現時に、含まれるすべての被験者に対して行われます。

研究の主なエンドポイントは次のいずれかです。

• フォローアップ期間終了（2週間）
• 研究期間中のCOVID-19感染の確定診断 COVID-19感染の初期重症度評価は、感染した被験者の運命を追跡することに加えて、重症度を比較するために、両方のグループのすべての感染した被験者で行われます。

書面によるインフォームド コンセントは、すべての参加者から取得されます。 この治験は、ヘルシンキ宣言の原則と調和に関する国際会議の臨床試験ガイドラインに従って実施されます。 治験責任医師は、データの完全性と正確性、治験プロトコルの順守を保証します。

包含基準:

この研究には、参加センターのトリアージ クリニックに通う、COVID 19 が確認された症例の家族と接触しているボランティアが含まれます。 対象者は、18 歳以上 65 歳未満で、メフロキンの使用に禁忌がない人です。

除外基準:

• 過去に COVID-19 感染が確認された病歴のある人。
• 妊娠中および授乳中の女性。
• 神経精神障害のある人：重症筋無力症、てんかん、精神病性障害、統合失調症、不安の繰り返しのエピソード、うつ病。
• 肝硬変または上昇した肝臓酵素を持つ人々。
• 不整脈または心電図の QT 間隔の延長がある人。
• キニジン-キニン類似体アレルギーの病歴がある人。

メフロキンの投与量:

メフロキン塩酸塩は、体重（BW）に応じて1100〜1650 mgの用量で2〜3回に分けて投与されます。

• 30kg≤BW<45kg: 825mg、続いて 6-8 時間後に 275mg
• 45kg≤BW<60kg: 825mg、続いて 6-8 時間後に 550mg
• 60kg≤BW: 825mg、続いて 6-8 時間後に 550mg、その後 2 回目の投与の 6-8 時間後に 275mg プラセボ 非活性勾配の同様の錠剤が、EVA Pharma 社による研究用に特別に製造されました。 プラセボ錠剤は、実薬治療のメフロキン錠剤とまったく同じです (形状、サイズ、色は同じです)。

盲検化と無作為化 参加者は、メフロキン（体重に応じて1100〜1650 mg）、経口、または同じ数のプラセボ錠剤（対照群）を受け取るために、1：1の比率でランダムに（各センターでローカルに）割り当てられます患者には、独立した統計学者によって生成されたランダム化番号が順番に割り当てられます。 無作為化シーケンスは、研究の中央調整委員会によって事前に密封された封筒で提供されます。 無作為化とマスキングに関与した個人は、試験の残りの部分には関与しません。

データおよび安全性監視委員会 (DSMB) DSMB は研究主任研究者によって任命されます。 提案された委員会は、調査チームから独立しています。 DSMB は、1) 参加者の安全性、研究の実施および進行のために蓄積された研究データを定期的にレビューおよび評価し、適切な場合には有効性を評価し、2) 研究の継続、変更、または終了に関して研究チームに勧告を行う責任を負います。トライアル。

臨床および実験室モニタリング:

COVID-19 抗体 (迅速検査; IgG および IgM) は無作為化の前に行われます。肯定的なテスト結果は除外基準になりますが、否定的な結果を持つものは研究に含まれます。 臨床、検査データ、および鼻咽頭スワブの結果は、無作為化時および 2 週間後、または COVID-19 感染の症状または徴候が現れたときに行われ、記録されます。

感染は、同じ日に得られた一連の口腔咽頭スワブサンプルの定量的リアルタイム RT-PCR テストによってチェックされます。

結果の測定:

1. 有効性の結果:

   1. メフロキンの有効性は、無作為化時からの両群の COVID-19 感染率の差の検出によって測定されます。
   2. 研究期間中に感染した人の病気の重症度。
2. 安全性の結果:

治療中に発生する有害事象、重篤な有害事象、および治療の早期中止を含む安全性の結果は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events バージョン 4.0 に従って評価および分類されます。

エジプトチーム

1. 試験の主な PI: お尻。 モハメド・エル・カサス教授
2. ヘルワン大学病院のサイト PI: Ass. モハメド・エル・バドリー教授
3. アイン シャムス大学病院のサイト PI: Prof/Hany Dabbous
4. タンタ大学病院のサイト PI: Prof/ Mohamed Samir
5. アシュート大学病院のサイト PI: Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. Fayum 大学病院のサイト PI: Ass. エサム・アリ・ハッサン教授
7. データ管理：Prof. Sameera Ezzat, National Liver Institute, Menufia University
8. 各センターの臨床薬剤師。
9. 各センターの臨床病理専門医。
10. データ入力スペシャリスト 統計分析 サンプル サイズ: ボランティア 1500 人 (各グループ 750 人)。 ケースごとに 1 つのコントロールを持つ独立した 2 つのグループの研究を計画しています。 以前のデータは、コントロール間の感染の発生率が 15% であることを示しています。 実験被験者の感染率の真の発生率が 10% の場合、実験被験者と対照被験者の失敗率が確率 (検出力) で等しいという帰無仮説を棄却するには、686 人の実験被験者と 686 人の対照被験者を調査する必要があります。 0.8。 この帰無仮説の検定に関連するタイプ I 過誤確率は 0.05 です。 この計算に基づいて、各グループの合計 750 人の被験者が計算され、ドループ アウトが補われます。

統計的方法 データは SPSS V.23 (SPSS Inc. 2015年発売。 Windows の IBM SPSS 統計、バージョン 23.0、ニューヨーク州アームノク: IBM Corp.)。 データは、数 (No)、パーセンテージ (%)、平均 (x̅)、および標準偏差 (SD) で表されます。 OneWay ANOVA は、正規分布データの量的変数の比較に使用される有意性の検定です。 対照的に、Kruskal-Wallis 検定は、正規分布していないデータの 3 つのグループ間の量的変数の比較に使用されます。

一次有効性分析は治療意図に基づいて行われ、無作為化されるすべての人が含まれます。 臨床的改善までの時間は、Kaplan-Meier プロットによって記述され、ログランク検定と比較されます。 Cox 比例ハザード モデルを使用して、信頼区間 95% のハザード比が計算されます。

設備 すべての参加センターには、必要な設備が整っています。患者のケア、実験室での検査、または放射線サービスのいずれかです。

共同フェディニティ:

A. 被験者のプライバシーの保護 - すべてのボランティアは、口頭およびインフォームド コンセント フォームの両方で機密性が保証されます。 施設は、研究機関、診療所のスタッフ、および研究ボランティアに厳密に制限されています。 これは、さまざまな厳格なセキュリティ対策によって実現されています。 すべての医療記録は施錠されたエリアに保管されます。 これらの領域へのアクセスは、臨床サポート スタッフと研究の PI に限定されます。 ボランティアの医療記録は、ID番号に従ってファイルされています。 チャート上のすべてのフォームは、同意フォームを除き、ID 番号のみを表示します。

B. データベースの保護 - 電子データの保管も同様に制限されており、データ管理スタッフのみが機密の臨床記録を含むデータベース、つまり名前やその他の識別情報を含むデータベースにアクセスできます。

C. AE 報告中の機密保持 - 有害事象は治験 PI、DSMB に報告され、治験中は IRB に通知されます。 有害事象のデータは四半期ごとに分析されますが、重大または生命を脅かす有害事象については、即時の報告とフォローアップが必要です。 AE レポートと四半期ごとの要約には、被験者を特定できる資料は含まれません。 それぞれに識別コードのみが含まれます。

安全性審査計画と研究の終了 研究 PI は、研究の進行状況を毎週監視します。これには、参加者の減少の理由や、すべての参加者が参加基準を満たしているかどうかが含まれます。 さらに、進行状況と安全性は四半期ごとにレビューされます。 これらの進捗レポートには、採用、保持/減少、および AE に関する情報が含まれ、四半期ごとに DSMB に提供されます。 DSMB は、研究の早期終了の可能性に関連するデータを詳述する年次報告書も受け取ります。 実験的治療の優位性または無益性のために、可能な早期試験終了の中間分析を計画しています。 中間分析は、独立した統計学者によって行われます。 分析は、患者の 50% (n=750) が無作為化され、14 日間のフォローアップが完了し、2 回目の鼻咽頭交換が行われたときに、主要評価項目で実行されます。