Eficácia da mefloquina como profilaxia contra COVID-19: um ensaio clínico randomizado controlado por placebo

Mirar:

Avaliar a eficácia e segurança da Mefloquina como profilaxia contra a infecção por SARS-Cov-2 em contatos domiciliares de casos confirmados de COVID 19.

Objetivos primários:

• Avaliando o papel da Mefloquina na prevenção da infecção por SARS-Cov-2
• Avaliação dos efeitos colaterais que podem advir do uso da Mefloquina.

Objetivos secundários:

• Comparando a gravidade/resultado clínico da doença de COVID-19 em indivíduos infectados que receberam Mefloquina em comparação com aqueles que não receberam o medicamento.

Pacientes e métodos:

Design de estudo:

Este estudo é um estudo aberto, randomizado, controlado por placebo. Um total de 1.500 contatos domiciliares de casos confirmados de COVID-19 que atenderão a clínica de triagem de 5 centros universitários egípcios (hospital universitário Helwan, hospital universitário Ain Shams, hospital universitário Assiut, hospital universitário Fayoum e hospital universitário Tanta). Os contatos domiciliares de indivíduos confirmados com COVID-19 com decisão de isolamento domiciliar serão recrutados para participar deste estudo. Os indivíduos recrutados de cada centro serão distribuídos aleatoriamente (localmente naquele centro) em 2 grupos (750 voluntários em cada grupo). O 1º grupo receberá Mefloquina (1100-1650 mg de acordo com o peso corporal), por via oral, enquanto o outro grupo receberá o mesmo número de comprimidos de placebo (grupo controle). A infecção anterior será excluída para todos os indivíduos recrutados testando a presença de anticorpos contra COVID-19 para excluir a infecção anterior. Os indivíduos com teste negativo serão alocados em um dos 2 grupos de estudo após a randomização e o tratamento será iniciado imediatamente (mefloquina ou placebo). Além disso, uma troca nasofaríngea será feita de cada indivíduo recrutado e testada por PCR para COVID-19 para excluir a infecção atual. Após o resultado do PCR, os casos positivos serão analisados ​​separadamente para testar a gravidade da doença.

A avaliação neurológica e cardíaca será feita para todos os voluntários antes do recrutamento para excluir a presença de qualquer contra-indicação para a ingestão de Mefloquina. Ambos os grupos serão acompanhados clinicamente para detectar qualquer sintoma ou sinal de infecção por COVID-19 por 2 semanas (durante o período de isolamento domiciliar). A troca nasofaríngea com PCR para COVID-19 será realizada para todos os indivíduos incluídos no final do período de acompanhamento (14 dias) ou no aparecimento de sintomas ou sinais sugestivos de infecção por COVID-19.

Os pontos finais primários do estudo são:

• Fim do período de acompanhamento (2 semanas)
• Diagnóstico confirmado de infecção por COVID-19 durante o período do estudo A avaliação inicial da gravidade da infecção por COVID-19 será feita em todos os indivíduos infectados em ambos os grupos para comparar a gravidade, além de acompanhar o destino dos indivíduos infectados.

O consentimento informado por escrito será obtido de todos os participantes. O estudo será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e as diretrizes de Boas Práticas Clínicas da Conferência Internacional de Harmonização. Os investigadores garantem a integridade e precisão dos dados e a adesão ao protocolo do estudo.

Critério de inclusão:

Este estudo incluirá voluntários em contato domiciliar de casos confirmados de COVID 19 que frequentam a clínica de triagem nos centros participantes. As pessoas incluídas deveriam ter mais de 18 anos e menos de 65 anos, sem qualquer contra-indicação para o uso de Mefloquina.

Critério de exclusão:

• Pessoas com histórico de infecção anterior confirmada por COVID-19.
• Fêmeas grávidas e lactantes.
• Pessoas com distúrbios neuropsiquiátricos: miastenia gravis, epilepsia, transtorno psicótico, esquizofrenia, episódios repetidos de ansiedade, depressão.
• Pessoas com cirrose hepática ou enzimas hepáticas elevadas.
• Pessoas com arritmias ou intervalo QT prolongado no ECG.
• Pessoas com histórico de alergia aos análogos da quinidina-quinina.

Dose de mefloquina:

O cloridrato de mefloquina será administrado na dose de 1100-1650 mg, de acordo com o peso corporal (PC), dividido em duas a três doses.

• 30kg≤PC<45kg: 825mg seguido de 275mg após 6-8 horas
• 45kg≤PC<60kg: 825mg seguido de 550mg após 6-8 horas
• 60kg≤BW: 825mg seguido de 550mg após 6-8 horas e então 275mg 6-8 horas após a segunda dose Placebo Um comprimido semelhante de gradientes não ativos foi fabricado especificamente para o estudo pela empresa EVA Pharma. Os comprimidos de placebo se assemelham exatamente aos comprimidos de tratamento ativo de mefloquina (mesmo formato, tamanho e cor).

Cegamento e randomização Os participantes serão designados aleatoriamente (localmente em cada centro) em uma proporção de 1:1 para receber Mefloquina (1100-1650 mg de acordo com o peso corporal), por via oral, ou para receber o mesmo número de comprimidos de placebo (grupo controle ). Os pacientes receberão sequencialmente um número de randomização que foi gerado por um estatístico independente. A sequência de randomização será fornecida em envelopes pré-lacrados pelo comitê de coordenação central do estudo. Os indivíduos envolvidos na randomização e mascaramento não terão envolvimento no restante do estudo.

Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB) O DSMB será nomeado pelo investigador principal do estudo. O comitê sugerido será independente da equipe de investigadores. O DSMB será responsável por 1) revisar e avaliar periodicamente os dados acumulados do estudo para segurança do participante, condução e progresso do estudo e, quando apropriado, eficácia e 2) fazer recomendações à equipe de investigadores sobre a continuação, modificação ou término do julgamento.

Acompanhamento Clínico e Laboratorial:

Anticorpos COVID-19 (teste rápido; IgG e IgM) serão feitos antes da randomização; resultado positivo do teste será critério de exclusão, enquanto aqueles com resultado negativo serão incluídos no estudo. Dados clínicos, laboratoriais e resultados de swab nasofaríngeo serão feitos e registrados no momento da randomização e após 2 semanas, ou quando aparecerem sintomas ou sinais de infecção por COVID-19.

A infecção será verificada por meio de testes quantitativos de RT-PCR em tempo real para amostras seriadas de swab orofaríngeo obtidas nas mesmas datas.

Medidas de resultado:

1. Resultados de eficácia:

   1. A eficácia da Mefloquina será medida pela detecção da diferença na taxa de infecção por COVID-19 em ambos os grupos desde o momento da randomização.
   2. Gravidade da doença para os infectados durante o período do estudo.
2. Resultados de segurança:

Os resultados de segurança, incluindo eventos adversos que ocorrerão durante o tratamento, eventos adversos graves e descontinuação prematura do tratamento, serão avaliados e classificados de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0.

time egípcio

1. PI primário do julgamento: Ass. Prof/ Mohamed El Kassas
2. IP do local para o hospital Helwan University: Ass. Prof/ Mohamed El Badry
3. IP do local para o hospital da Universidade Ain Shams: Prof/Hany Dabbous
4. IP do local para o hospital Tanta University: Prof/ Mohamed Samir
5. IP do local para o hospital da Universidade de Assiut: Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. IP do local para o hospital Fayum University: Ass. Prof/Esam Ali Hassan
7. Gerenciamento de dados: Prof. Sameera Ezzat, Instituto Nacional do Fígado, Universidade Menufia
8. Farmacêutico clínico em cada centro.
9. Especialista em patologia clínica em cada centro.
10. Especialista em digitação Análise estatística Tamanho da amostra: 1500 volantes (750 em cada grupo). Estamos planejando um estudo de 2 grupos independentes com 1 controle(s) por caso. Dados anteriores indicam que a incidência de infecção entre os controles é de 15%. Se a verdadeira incidência de taxa de infecção para sujeitos experimentais for de 10%, precisaremos estudar 686 sujeitos experimentais e 686 sujeitos de controle para poder rejeitar a hipótese nula de que as taxas de falha para sujeitos experimentais e de controle são iguais com probabilidade (poder). 0,8. A probabilidade de erro Tipo I associada a este teste desta hipótese nula é de 0,05. Com base neste cálculo, um total de 750 indivíduos em cada grupo será calculado para compensar as desistências.

Métodos estatísticos Os dados serão analisados ​​pelo SPSS V. 23 (SPSS Inc. Lançado em 2015. Estatísticas IBM SPSS para Windows, versão 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). Os dados serão expressos em Número (Não), porcentagem (%) média (x̅) e desvio padrão (DP). OneWay ANOVA é um teste de significância que será utilizado para comparação de variáveis ​​quantitativas de dados normalmente distribuídos. Em contraste, o teste de Kruskal-Wallis será utilizado para a comparação de variáveis ​​quantitativas entre três grupos de dados não normalmente distribuídos.

A análise de eficácia primária será baseada na intenção de tratar e incluirá todas as pessoas que serão randomizadas. O tempo para melhora clínica será descrito pelo gráfico de Kaplan-Meier e comparado com um teste de log-rank. Razões de risco com intervalos de confiança de 95% serão calculadas por meio do modelo de riscos proporcionais de Cox.

Equipamento Todos os centros participantes estão bem equipados com o equipamento necessário; seja para atendimento a pacientes, exames laboratoriais ou serviços de radiologia.

Cofedinicialidade:

A. Proteção da privacidade do sujeito - Todos os voluntários têm a garantia de sua confidencialidade tanto verbalmente quanto nos formulários de consentimento informado. As instalações são estritamente limitadas ao pessoal da instituição de pesquisa, clínicas e voluntários da pesquisa. Isso é realizado por uma variedade de medidas de segurança rigorosas. Todos os registros médicos devem ser armazenados em áreas trancadas. O acesso a essas áreas é limitado ao pessoal de apoio clínico e ao PI do estudo. Os registros médicos dos voluntários são arquivados de acordo com os números de identificação. Todos os formulários do prontuário, com exceção do formulário de consentimento, exibem apenas o número de identificação.

B. Proteção de banco de dados - O armazenamento de dados eletrônicos é igualmente restrito, com apenas o pessoal de gerenciamento de dados tendo acesso a bancos de dados contendo registros clínicos confidenciais, ou seja, aqueles que contêm nome ou outras informações de identificação.

C. Confidencialidade durante a notificação de EA - Os eventos adversos serão relatados ao PI do estudo, DSMB e notificados ao IRB durante o estudo. Os dados de eventos adversos serão analisados ​​trimestralmente, mas eventos adversos sérios ou com risco de vida requerem notificação e acompanhamento imediatos. Os relatórios de AE ​​e resumos trimestrais não incluirão material identificável. Cada um incluirá apenas o código de identificação.

Plano de revisão de segurança e término do estudo O PI do estudo monitorará o progresso do estudo semanalmente, incluindo motivos de atrito e se todos os participantes atenderam aos critérios de entrada. Além disso, o progresso e a segurança serão revisados ​​trimestralmente. Esses relatórios de progresso incluirão informações sobre recrutamento, retenção/atrito e AEs e serão fornecidos ao DSMB trimestralmente. O DSMB também receberá um relatório anual que detalha os dados relevantes para o possível término antecipado do estudo. Planejamos uma análise provisória para possível rescisão precoce do estudo por superioridade ou futilidade da terapia experimental. A análise interina será realizada por um estatístico independente. A análise será realizada no endpoint primário quando 50% (n=750) dos pacientes tiverem sido randomizados e completados os 14 dias de acompanhamento com a segunda troca nasofaríngea realizada.