Efficacia della meflochina come profilassi contro COVID-19: uno studio clinico randomizzato controllato con placebo

Scopo:

Valutare l'efficacia e la sicurezza della meflochina come profilassi contro l'infezione da SARS-Cov-2 nei contatti domestici di casi confermati di COVID 19.

Obiettivi primari:

• Valutazione del ruolo della meflochina nella prevenzione dell'infezione da SARS-Cov-2
• Valutazione degli effetti collaterali che possono derivare dall'uso di Meflochina.

Obiettivi secondari:

• Confrontando la gravità clinica/l'esito della malattia da COVID-19 nei soggetti infetti che hanno ricevuto Meflochina rispetto a quelli che non hanno ricevuto il farmaco.

Pazienti e metodi:

Disegno dello studio:

Questo studio è uno studio in aperto, randomizzato, controllato con placebo. Un totale di 1500 contatti familiari di casi confermati di COVID-19 che frequenteranno la clinica di triaging di 5 centri universitari egiziani (ospedale universitario Helwan, ospedale universitario Ain Shams, ospedale universitario Assiut, ospedale universitario Fayoum e ospedale universitario Tanta). I contatti familiari di soggetti confermati da COVID-19 con una decisione per l'isolamento domiciliare saranno reclutati per partecipare a questo studio. I soggetti reclutati da ciascun centro saranno assegnati in modo casuale (localmente in quel centro) in 2 gruppi (750 volontari in ciascun gruppo). Il 1° gruppo riceverà Meflochina (1100-1650 mg in base al peso corporeo), per via orale, mentre l'altro gruppo riceverà lo stesso numero di compresse di placebo (gruppo di controllo). L'infezione precedente sarà esclusa per tutti i soggetti reclutati testando la presenza di anticorpi contro COVID-19 per escludere l'infezione precedente. I soggetti risultati negativi al test verranno assegnati a uno dei 2 gruppi di studio dopo la randomizzazione e il trattamento verrà avviato immediatamente (meflochina o placebo). Inoltre, verrà prelevato uno scambio rinofaringeo da ciascun soggetto reclutato e testato mediante PCR per COVID-19 per escludere l'infezione in corso. Dopo aver ottenuto i risultati della PCR, i casi positivi verranno analizzati separatamente per testare la gravità della malattia.

La valutazione neurologica e cardiaca sarà effettuata per tutti i volontari prima del reclutamento per escludere la presenza di qualsiasi controindicazione per l'assunzione di Meflochina. Entrambi i gruppi saranno seguiti clinicamente per rilevare qualsiasi sintomo o segno di infezione da COVID-19 per 2 settimane (durante il periodo di isolamento domiciliare). Lo scambio nasofaringeo con PCR per COVID-19 verrà effettuato per tutti i soggetti inclusi alla fine del periodo di follow-up (14 giorni) o alla comparsa di sintomi o segni che suggeriscono l'infezione da COVID-19.

Gli endpoint primari dello studio sono:

• Fine del periodo di follow-up (2 settimane)
• Diagnosi confermata dell'infezione da COVID-19 durante il periodo dello studio La valutazione iniziale della gravità dell'infezione da COVID-19 verrà effettuata in tutti i soggetti infetti in entrambi i gruppi per confrontare la gravità, oltre a seguire il destino dei soggetti infetti.

Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti. La sperimentazione sarà condotta in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki e le linee guida di buona pratica clinica della Conferenza internazionale sull'armonizzazione. Gli investigatori garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati e l'aderenza al protocollo dello studio.

Criterio di inclusione:

Questo studio includerà contatti familiari di volontari di casi confermati di COVID 19 che frequentano la clinica di triage nei centri partecipanti. Le persone incluse dovrebbero avere un'età > 18 anni e inferiore a 65 anni, senza alcuna controindicazione per l'uso di Meflochina.

Criteri di esclusione:

• Persone con storia di precedente infezione da COVID-19 confermata.
• Donne in gravidanza e in allattamento.
• Persone con disturbi neuropsichiatrici: miastenia grave, epilessia, disturbo psicotico, schizofrenia, ripetuti episodi di ansia, depressione.
• Persone con cirrosi epatica o enzimi epatici aumentati.
• Persone con aritmie o intervallo QT prolungato su ECG.
• Persone con una storia di allergia agli analoghi chinidina-chinino.

Dose di meflochina:

La meflochina cloridrato verrà somministrata in una dose di 1100-1650 mg, in base al peso corporeo (PC), suddivisa in due o tre dosi.

• 30kg≤BW<45kg: 825mg seguiti da 275mg dopo 6-8 ore
• 45kg≤BW<60kg: 825mg seguiti da 550mg dopo 6-8 ore
• 60kg≤BW: 825mg seguiti da 550mg dopo 6-8 ore e poi 275mg 6-8 ore dopo la seconda dose Placebo Una compressa simile di gradienti non attivi è stata appositamente prodotta per lo studio dalla società EVA Pharma. Le compresse placebo assomigliano esattamente alle compresse di meflochina del trattamento attivo (stessa forma, dimensione e colore).

Accecamento e randomizzazione I partecipanti verranno assegnati in modo casuale (localmente in ciascun centro) in un rapporto 1: 1 a ricevere Meflochina (1100-1650 mg in base al peso corporeo), per via orale, o a ricevere lo stesso numero di compresse di placebo (gruppo di controllo ). Ai pazienti verrà assegnato in sequenza un numero di randomizzazione generato da uno statistico indipendente. La sequenza di randomizzazione sarà fornita in buste pre-sigillate dal comitato centrale di coordinamento dello studio. Gli individui coinvolti nella randomizzazione e nel mascheramento non saranno coinvolti nel resto dello studio.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) Il DSMB sarà nominato dal ricercatore principale dello studio. Il comitato suggerito sarà indipendente dal team di investigatori. Il DSMB sarà responsabile di 1) riesaminare e valutare periodicamente i dati dello studio accumulati per la sicurezza dei partecipanti, la condotta e il progresso dello studio e, se del caso, l'efficacia e 2) formulare raccomandazioni al team di ricercatori in merito alla continuazione, modifica o cessazione del prova.

Monitoraggio clinico e di laboratorio:

Gli anticorpi COVID-19 (test rapido; IgG e IgM) verranno eseguiti prima della randomizzazione; il risultato positivo del test sarà un criterio di esclusione, mentre quelli con risultati negativi saranno inclusi nello studio. I dati clinici, di laboratorio e i risultati del tampone nasofaringeo verranno eseguiti e registrati al momento della randomizzazione e dopo 2 settimane, o quando sono comparsi sintomi o segni di infezione da COVID-19.

L'infezione verrà verificata mediante test RT-PCR quantitativo in tempo reale per campioni seriali di tamponi orofaringei ottenuti nelle stesse date.

Misure di risultato:

1. Risultati di efficacia:

   1. L'efficacia della meflochina sarà misurata rilevando la differenza nel tasso di infezione da COVID-19 in entrambi i gruppi dal momento della randomizzazione.
   2. Gravità della malattia per le persone infette durante il periodo di studio.
2. Risultati sulla sicurezza:

Gli esiti di sicurezza, inclusi gli eventi avversi che si verificheranno durante il trattamento, gli eventi avversi gravi e l'interruzione prematura del trattamento, saranno valutati e classificati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0.

squadra egiziana

1. PI primario del processo: Ass. Prof/ Mohamed El Kassas
2. PI del sito per l'ospedale universitario di Helwan: Ass. Prof/ Mohamed El Badry
3. PI del sito per l'ospedale universitario di Ain Shams: Prof/Hany Dabbous
4. PI del sito per l'ospedale universitario di Tanta: Prof/ Mohamed Samir
5. PI del sito per l'ospedale universitario Assiut: Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. PI del sito per l'ospedale universitario Fayum: Ass. Prof/Esam Ali Hassan
7. Gestione dei dati: Prof. Sameera Ezzat, Istituto Nazionale del Fegato, Università di Menufia
8. Farmacista clinico in ogni centro.
9. Specialista in patologia clinica in ogni centro.
10. Specialista in inserimento dati Analisi statistica Dimensione del campione: 1500 volanti (750 in ciascun gruppo). Stiamo pianificando uno studio di 2 gruppi indipendenti con 1 controllo(i) per caso. I dati precedenti indicano che l'incidenza dell'infezione tra i controlli è del 15%. Se la vera incidenza del tasso di infezione per i soggetti sperimentali è del 10%, avremo bisogno di studiare 686 soggetti sperimentali e 686 soggetti di controllo per poter rifiutare l'ipotesi nulla che i tassi di fallimento per soggetti sperimentali e di controllo siano uguali con probabilità (potenza) 0.8. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test di questa ipotesi nulla è 0,05. Sulla base di questo calcolo, verrà calcolato un totale di 750 soggetti in ciascun gruppo per compensare gli abbandoni.

Metodi statistici I dati saranno analizzati da SPSS V. 23 (SPSS Inc. Rilasciato 2015. Statistiche IBM SPSS per Windows, versione 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). I dati saranno espressi in Numero (No), percentuale (%) media (x̅) e deviazione standard (SD). OneWay ANOVA è un test di significatività che verrà utilizzato per il confronto di variabili quantitative di dati normalmente distribuiti. Al contrario, il test di Kruskal-Wallis sarà utilizzato per il confronto di variabili quantitative tra tre gruppi di dati non distribuiti normalmente.

L'analisi di efficacia primaria sarà su base intent-to-treat e includerà tutte le persone che saranno randomizzate. Il tempo per il miglioramento clinico sarà descritto dal grafico di Kaplan-Meier e confrontato con un test log-rank. Gli hazard ratio con intervalli di confidenza al 95% saranno calcolati attraverso il modello dei rischi proporzionali di Cox.

Attrezzature Tutti i centri partecipanti sono ben attrezzati con le attrezzature necessarie; sia per la cura dei pazienti, test di laboratorio o servizi di radiologia.

Cofedinizialità:

A. Tutela della privacy dei soggetti - A tutti i volontari è assicurata la loro riservatezza sia verbalmente che nei moduli di consenso informato. Le strutture sono strettamente limitate al personale dell'istituto di ricerca, delle cliniche e ai volontari della ricerca. Ciò si ottiene con una serie di rigorose misure di sicurezza. Tutte le cartelle cliniche devono essere conservate in aree chiuse. L'accesso a queste aree è limitato al personale di supporto clinico e al PI dello studio. Le cartelle cliniche dei volontari sono archiviate in base ai numeri di identificazione. Tutti i moduli sul grafico, ad eccezione del modulo di consenso, visualizzano solo il numero ID.

B. Protezione del database - L'archiviazione elettronica dei dati è analogamente limitata e solo il personale addetto alla gestione dei dati ha accesso ai database contenenti cartelle cliniche riservate, ovvero quelle contenenti il ​​nome o altre informazioni identificative.

C. Riservatezza durante la segnalazione di AE - Gli eventi avversi saranno segnalati al PI dello studio, al DSMB e notificati all'IRB durante lo studio. I dati sugli eventi avversi saranno analizzati trimestralmente, ma gli eventi avversi gravi o potenzialmente letali richiedono una segnalazione e un follow-up immediati. I rapporti AE e i riepiloghi trimestrali non includeranno materiale identificabile per soggetto. Ciascuno conterrà solo il codice identificativo.

Piano di revisione della sicurezza e conclusione dello studio Il PI dello studio monitorerà settimanalmente l'avanzamento dello studio, inclusi i motivi dell'abbandono e se tutti i partecipanti hanno soddisfatto i criteri di ammissione. Inoltre, i progressi e la sicurezza saranno rivisti trimestralmente. Questi rapporti sullo stato di avanzamento includeranno informazioni su reclutamento, mantenimento/abbandono e eventi avversi e saranno forniti trimestralmente al DSMB. DSMB riceverà anche un rapporto annuale che dettaglia i dati rilevanti per l'eventuale conclusione anticipata dello studio. Pianifichiamo un'analisi ad interim per una possibile conclusione anticipata della sperimentazione per superiorità o futilità della terapia sperimentale. L'analisi ad interim sarà eseguita da uno statistico indipendente. L'analisi verrà eseguita sull'endpoint primario quando il 50% (n=750) dei pazienti sarà stato randomizzato e avrà completato i 14 giorni di follow-up con il secondo scambio nasofaringeo eseguito.