Wirksamkeit von Mefloquin als Prophylaxe gegen COVID-19: Eine placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie

Ziel:

Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Mefloquin als Prophylaxe gegen eine SARS-Cov-2-Infektion bei Haushaltskontakten von bestätigten COVID-19-Fällen.

Hauptziele:

• Bewertung der Rolle von Mefloquin bei der Prävention einer SARS-Cov-2-Infektion
• Bewertung der Nebenwirkungen, die sich aus der Anwendung von Mefloquin ergeben können.

Sekundäre Ziele:

• Vergleich des klinischen Schweregrads/Ergebnisses der COVID-19-Erkrankung bei infizierten Probanden, die Mefloquin erhielten, im Vergleich zu denen, die das Medikament nicht erhielten.

Patienten und Methoden:

Studiendesign:

Diese Studie ist eine offene, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie. Insgesamt 1500 Haushaltskontakte von COVID-19 bestätigten Fällen, die die Triaging-Klinik von 5 ägyptischen Universitätszentren (Helwan University Hospital, Ain Shams University Hospital, Assiut University Hospital, Fayoum University Hospital und Tanta University Hospital) besuchen werden. Die Haushaltskontakte von COVID-19-bestätigten Probanden mit einer Entscheidung zur häuslichen Isolierung werden für die Teilnahme an dieser Studie rekrutiert. Die rekrutierten Probanden aus jedem Zentrum werden nach dem Zufallsprinzip (lokal in diesem Zentrum) in 2 Gruppen (750 Freiwillige in jeder Gruppe) eingeteilt. Die 1. Gruppe erhält Mefloquin (1100-1650 mg je nach Körpergewicht) oral, während die andere Gruppe die gleiche Anzahl Placebo-Tabletten erhält (Kontrollgruppe). Eine frühere Infektion wird für alle rekrutierten Probanden ausgeschlossen, indem auf das Vorhandensein von Antikörpern gegen COVID-19 getestet wird, um eine frühere Infektion auszuschließen. Negativ getestete Probanden werden nach der Randomisierung einer der beiden Studiengruppen zugeteilt und es wird sofort mit der Behandlung begonnen (entweder Mefloquin oder Placebo). Darüber hinaus wird jedem rekrutierten Probanden ein Nasopharynx-Swap entnommen und per PCR auf COVID-19 getestet, um eine aktuelle Infektion auszuschließen. Nach Vorliegen der PCR-Ergebnisse werden positive Fälle separat analysiert, um den Schweregrad der Erkrankung zu testen.

Vor der Rekrutierung werden bei allen Freiwilligen neurologische und kardiale Untersuchungen durchgeführt, um das Vorhandensein von Kontraindikationen für die Einnahme von Mefloquin auszuschließen. Beide Gruppen werden 2 Wochen lang (während der häuslichen Isolation) klinisch nachbeobachtet, um Symptome oder Anzeichen einer COVID-19-Infektion festzustellen. Nasopharyngealer Austausch mit PCR für COVID-19 wird für alle eingeschlossenen Probanden am Ende des Nachbeobachtungszeitraums (14 Tage) oder beim Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf eine COVID-19-Infektion hindeuten, durchgeführt.

Primäre Endpunkte der Studie sind entweder:

• Ende der Nachbeobachtungszeit (2 Wochen)
• Bestätigte Diagnose einer COVID-19-Infektion während der Studienzeit Eine anfängliche Bewertung des Schweregrads der COVID-19-Infektion wird bei allen infizierten Probanden in beiden Gruppen durchgeführt, um den Schweregrad zu vergleichen, zusätzlich zur Nachverfolgung des Schicksals der infizierten Probanden.

Von allen Teilnehmern wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien für gute klinische Praxis der International Conference on Harmonisation durchgeführt. Die Prüfärzte bürgen für die Vollständigkeit und Richtigkeit der Daten und die Einhaltung des Studienprotokolls.

Einschlusskriterien:

Diese Studie wird freiwillige Haushaltskontakte von COVID-19-bestätigten Fällen umfassen, die die Triage-Klinik in den teilnehmenden Zentren besuchen. Eingeschlossene Personen sollten > 18 Jahre und unter 65 Jahre alt sein, ohne Kontraindikationen für die Anwendung von Mefloquin.

Ausschlusskriterien:

• Personen mit Vorgeschichte einer bestätigten COVID-19-Infektion.
• Schwangere und stillende Frauen.
• Menschen mit neuropsychiatrischen Störungen: Myasthenia gravis, Epilepsie, psychotische Störung, Schizophrenie, wiederholte Angstzustände, Depression.
• Menschen mit Leberzirrhose oder erhöhten Leberenzymen.
• Menschen mit Arrhythmien oder verlängertem QT-Intervall im EKG.
• Menschen mit einer Vorgeschichte von Chinidin-Chinin-Analoga-Allergie.

Mefloquin-Dosis:

Mefloquinhydrochlorid wird je nach Körpergewicht (KG) in einer Dosis von 1100–1650 mg, aufgeteilt auf zwei bis drei Dosen, verabreicht.

• 30 kg ≤ BW < 45 kg: 825 mg, gefolgt von 275 mg nach 6-8 Stunden
• 45kg≤BW<60kg: 825mg gefolgt von 550mg nach 6-8 Stunden
• 60 kg ≤ BW: 825 mg, gefolgt von 550 mg nach 6-8 Stunden und dann 275 mg 6-8 Stunden nach der zweiten Dosis Placebo Eine ähnliche Tablette mit nicht aktiven Gradienten wurde speziell für die Studie von der Firma EVA Pharma hergestellt. Die Placebo-Tabletten ähneln genau den Mefloquin-Tabletten zur aktiven Behandlung (gleiche Form, Größe und Farbe).

Verblindung und Randomisierung Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip (lokal in jedem Zentrum) im Verhältnis 1:1 entweder Mefloquin (1100-1650 mg je nach Körpergewicht) oral oder die gleiche Anzahl Placebo-Tabletten (Kontrollgruppe) erhalten ). Den Patienten wird nacheinander eine Randomisierungsnummer zugewiesen, die von einem unabhängigen Statistiker generiert wurde. Die Randomisierungssequenz wird in vorversiegelten Umschlägen vom zentralen Koordinierungsausschuss der Studie bereitgestellt. Personen, die an der Randomisierung und Maskierung beteiligt sind, sind am Rest der Studie nicht beteiligt.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) Das DSMB wird vom Studienleiter ernannt. Der vorgeschlagene Ausschuss ist vom Ermittlerteam unabhängig. DSMB ist verantwortlich für 1) die regelmäßige Überprüfung und Bewertung der gesammelten Studiendaten in Bezug auf die Sicherheit der Teilnehmer, die Durchführung und den Fortschritt der Studie und gegebenenfalls die Wirksamkeit und 2) die Abgabe von Empfehlungen an das Prüfteam bezüglich der Fortsetzung, Änderung oder Beendigung der Gerichtsverhandlung.

Klinische und Laborüberwachung:

COVID-19-Antikörper (Schnelltest; IgG und IgM) werden vor der Randomisierung durchgeführt; Ein positives Testergebnis ist ein Ausschlusskriterium, während diejenigen mit negativen Ergebnissen in die Studie aufgenommen werden. Klinische Daten, Labordaten und Ergebnisse von Nasen-Rachen-Abstrichen werden zum Zeitpunkt der Randomisierung und nach 2 Wochen oder beim Auftreten von Symptomen oder Anzeichen einer COVID-19-Infektion erstellt und aufgezeichnet.

Die Infektion wird durch quantitative Echtzeit-RT-PCR-Tests für serielle oropharyngeale Abstrichproben überprüft, die zu denselben Daten entnommen wurden.

Zielparameter:

1. Wirksamkeitsergebnisse:

   1. Die Wirksamkeit von Mefloquin wird durch den Nachweis des Unterschieds in der COVID-19-Infektionsrate in beiden Gruppen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung gemessen.
   2. Schweregrad der Krankheit bei den Infizierten während des Studienzeitraums.
2. Sicherheitsergebnisse:

Sicherheitsergebnisse einschließlich unerwünschter Ereignisse, die während der Behandlung auftreten, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und vorzeitiges Absetzen der Behandlung werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0, bewertet und klassifiziert.

Ägyptisches Team

1. Primärer PI der Studie: Ass. Prof. Mohamed El Kassas
2. Standort-PI für das Helwan-Universitätskrankenhaus: Ass. Prof. Mohamed El Badry
3. Site PI für das Ain Shams Universitätskrankenhaus: Prof/Hany Dabbous
4. Site PI für das Krankenhaus der Tanta-Universität: Prof. Mohamed Samir
5. Standort-PI für das Assiut-Universitätskrankenhaus: Dr./Mohamed Ahmed Medhat
6. Standort-PI für das Fayum-Universitätskrankenhaus: Ass. Prof/Esam Ali Hassan
7. Datenverwaltung: Prof. Sameera Ezzat, National Liver Institute, Menufia University
8. Klinischer Apotheker in jedem Zentrum.
9. Facharzt für klinische Pathologie in jedem Zentrum.
10. Dateneingabespezialist Statistische Analyse Stichprobengröße: 1500 Freiwillige (750 in jeder Gruppe). Wir planen eine Studie mit 2 unabhängigen Gruppen mit 1 Kontrolle(n) pro Fall. Frühere Daten zeigen, dass die Infektionshäufigkeit bei den Kontrollen 15 % beträgt. Wenn die tatsächliche Inzidenz der Infektionsrate für Versuchspersonen 10 % beträgt, müssen wir 686 Versuchspersonen und 686 Kontrollpersonen untersuchen, um die Nullhypothese ablehnen zu können, dass die Ausfallraten für Versuchs- und Kontrollpersonen gleich der Wahrscheinlichkeit (Stärke) sind. 0,8. Die mit diesem Test dieser Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art beträgt 0,05. Basierend auf dieser Berechnung werden insgesamt 750 Probanden in jeder Gruppe berechnet, um die Ausfälle zu kompensieren.

Statistische Methoden Die Daten werden mit SPSS V. 23 (SPSS Inc. Erschienen 2015. IBM SPSS-Statistiken für Windows, Version 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). Die Daten werden in Zahl (No), Prozent (%), Mittelwert (x̅) und Standardabweichung (SD) ausgedrückt. OneWay ANOVA ist ein Signifikanztest, der zum Vergleich quantitativer Variablen von normalverteilten Daten verwendet wird. Im Gegensatz dazu wird der Kruskal-Wallis-Test für den Vergleich quantitativer Variablen zwischen drei Gruppen nicht normalverteilter Daten verwendet.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse erfolgt auf der Grundlage der Behandlungsabsicht und umfasst alle Personen, die randomisiert werden. Die Zeit bis zur klinischen Besserung wird durch das Kaplan-Meier-Diagramm beschrieben und mit einem Log-Rank-Test verglichen. Hazard Ratios mit 95 % Konfidenzintervallen werden durch das Cox-Proportional-Hazards-Modell berechnet.

Ausrüstung Alle teilnehmenden Zentren sind gut mit der notwendigen Ausrüstung ausgestattet; entweder für die Patientenversorgung, Labortests oder radiologische Dienstleistungen.

Kofedinitialität:

A. Schutz der Privatsphäre des Probanden – Allen Freiwilligen wird ihre Vertraulichkeit sowohl mündlich als auch in den Einverständniserklärungen zugesichert. Die Einrichtungen sind streng auf das Personal der Forschungseinrichtung, der Kliniken und auf freiwillige Forschungsmitarbeiter beschränkt. Dies wird durch eine Vielzahl strenger Sicherheitsmaßnahmen erreicht. Alle Krankenakten sind in verschlossenen Räumen aufzubewahren. Der Zugang zu diesen Bereichen ist auf das klinische Hilfspersonal und den PI der Studie beschränkt. Die Krankenakten der Freiwilligen werden nach ID-Nummern archiviert. Alle Formulare auf dem Diagramm, mit Ausnahme des Zustimmungsformulars, zeigen nur die ID-Nummer an.

B. Datenbankschutz – Die elektronische Datenspeicherung ist ähnlich eingeschränkt, da nur das Datenverwaltungspersonal Zugriff auf Datenbanken hat, die vertrauliche klinische Aufzeichnungen enthalten, d. h. solche, die Namen oder andere identifizierende Informationen enthalten.

C. Vertraulichkeit während der AE-Meldung – Unerwünschte Ereignisse werden dem Studien-PI, dem DSMB und dem IRB während der gesamten Studie gemeldet. Die Daten zu unerwünschten Ereignissen werden vierteljährlich analysiert, aber schwerwiegende oder lebensbedrohliche unerwünschte Ereignisse erfordern eine sofortige Meldung und Nachverfolgung. AE-Berichte und vierteljährliche Zusammenfassungen enthalten kein personenidentifizierbares Material. Jede enthält nur den Identifikationscode.

Sicherheitsüberprüfungsplan und Studienabbruch Der Studien-PI wird den Fortschritt der Studie wöchentlich überwachen, einschließlich der Gründe für den Abbruch und ob alle Teilnehmer die Aufnahmekriterien erfüllten. Darüber hinaus werden Fortschritt und Sicherheit vierteljährlich überprüft. Diese Fortschrittsberichte enthalten Informationen zu Rekrutierung, Bindung/Abgang und AEs und werden dem DSMB vierteljährlich zur Verfügung gestellt. DSMB wird auch einen jährlichen Bericht erhalten, der Daten enthält, die für eine mögliche vorzeitige Beendigung der Studie relevant sind. Wir planen eine Zwischenanalyse für einen möglichen vorzeitigen Studienabbruch wegen Überlegenheit oder Sinnlosigkeit der experimentellen Therapie. Die Zwischenanalyse wird von einem unabhängigen Statistiker durchgeführt. Die Analyse wird am primären Endpunkt durchgeführt, wenn 50 % (n = 750) der Patienten randomisiert wurden und die 14-tägige Nachbeobachtung mit dem zweiten Nasopharynx-Swap abgeschlossen haben.