Eficacia de la mefloquina como profilaxis contra la COVID-19: un ensayo clínico aleatorizado con control de placebo

Apuntar:

Evaluar la eficacia y seguridad de la mefloquina como profilaxis contra la infección por SARS-Cov-2 en contactos domiciliarios de casos confirmados de COVID 19.

Objetivos principales:

• Evaluación del papel de la mefloquina en la prevención de la infección por SARS-Cov-2
• Evaluación de los efectos secundarios que pueden resultar del uso de Mefloquina.

Objetivos secundarios:

• Comparar la gravedad/resultado clínico de la enfermedad de COVID-19 en sujetos infectados que recibieron mefloquina en comparación con aquellos que no recibieron el fármaco.

Pacientes y métodos:

Diseño del estudio:

Este estudio es un ensayo abierto, aleatorizado y controlado con placebo. Un total de 1500 contactos domésticos de casos confirmados de COVID-19 que asistirán a la clínica de clasificación de 5 centros universitarios egipcios (hospital universitario de Helwan, hospital universitario de Ain Shams, Hospital Universitario de Assiut, hospital universitario de Fayoum y hospital universitario de Tanta). Los contactos domésticos de sujetos confirmados con COVID-19 con una decisión de aislamiento domiciliario serán reclutados para participar en este estudio. Los sujetos reclutados de cada centro serán asignados aleatoriamente (localmente en ese centro) en 2 grupos (750 voluntarios en cada grupo). El 1er grupo recibirá Mefloquina (1100-1650 mg según el peso corporal), por vía oral, mientras que el otro grupo recibirá el mismo número de comprimidos de placebo (grupo control). La infección previa se excluirá para todos los sujetos reclutados mediante la prueba de presencia de anticuerpos contra COVID-19 para excluir una infección previa. Los sujetos que den negativo en la prueba se asignarán a uno de los 2 grupos de estudio después de la aleatorización, y el tratamiento se iniciará de inmediato (ya sea mefloquina o placebo). Además, se tomará un intercambio nasofaríngeo de cada sujeto reclutado y se analizará mediante PCR para COVID-19 para descartar una infección actual. Después de tener los resultados de la PCR, los casos positivos se analizarán por separado para evaluar la gravedad de la enfermedad.

Se realizará una evaluación neurológica y cardíaca de todos los voluntarios antes del reclutamiento para descartar la presencia de cualquier contraindicación para la ingesta de mefloquina. Ambos grupos serán seguidos clínicamente para detectar cualquier síntoma o signo de infección por COVID-19 durante 2 semanas (durante el período de aislamiento domiciliario). Se realizará swap nasofaríngeo con PCR para COVID-19 a todos los sujetos incluidos al final del periodo de seguimiento (14 días), o ante la aparición de síntomas o signos sugestivos de infección por COVID-19.

Los puntos finales primarios del estudio son:

• Fin del período de seguimiento (2 semanas)
• Diagnóstico confirmado de infección por COVID-19 durante el tiempo de estudio Se realizará una evaluación inicial de la gravedad de la infección por COVID-19 en todos los sujetos infectados en ambos grupos para comparar la gravedad, además de hacer un seguimiento del destino de los sujetos infectados.

Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes. El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las directrices de Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional sobre Armonización. Los investigadores garantizan la integridad y precisión de los datos y el cumplimiento del protocolo del ensayo.

Criterios de inclusión:

Este estudio incluirá voluntarios de contacto domiciliario de casos confirmados de COVID 19 que acudan a la clínica de triaje de los centros participantes. Las personas incluidas deben ser mayores de 18 años y menores de 65 años, sin contraindicaciones para el uso de mefloquina.

Criterio de exclusión:

• Personas con antecedentes de infección previa por COVID-19 confirmada.
• Hembras gestantes y lactantes.
• Personas con trastornos neuropsiquiátricos: miastenia grave, epilepsia, trastorno psicótico, esquizofrenia, episodios repetidos de ansiedad, depresión.
• Personas con cirrosis hepática o enzimas hepáticas elevadas.
• Personas con arritmias o intervalo QT prolongado en EKG.
• Personas con antecedentes de alergia a los análogos de quinidina-quinina.

Dosis de mefloquina:

El clorhidrato de mefloquina se administrará en una dosis de 1100-1650 mg, según el peso corporal (PC), dividida en dos o tres tomas.

• 30kg≤BW<45kg: 825mg seguido de 275mg después de 6-8 horas
• 45kg≤BW<60kg: 825mg seguido de 550mg después de 6-8 horas
• 60 kg≤BW: 825 mg seguidos de 550 mg después de 6-8 horas y luego 275 mg 6-8 horas después de la segunda dosis Placebo La compañía EVA Pharma fabricó específicamente una tableta similar de gradientes no activos para el estudio. Los comprimidos de placebo se parecen exactamente a los comprimidos de mefloquina del tratamiento activo (la misma forma, tamaño y color).

Cegamiento y aleatorización Los participantes serán asignados al azar (localmente en cada centro) en una proporción de 1:1 para recibir Mefloquina (1100-1650 mg según el peso corporal), por vía oral, o recibir la misma cantidad de tabletas de placebo (grupo de control). ). A los pacientes se les asignará secuencialmente un número de aleatorización generado por un estadístico independiente. El comité de coordinación central del estudio proporcionará la secuencia de aleatorización en sobres precerrados. Las personas involucradas en la aleatorización y el enmascaramiento no participarán en el resto del ensayo.

Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB) La DSMB será designada por el investigador principal del estudio. El comité sugerido será independiente del equipo investigador. DSMB será responsable de 1) revisar y evaluar periódicamente los datos acumulados del estudio para la seguridad de los participantes, la realización y el progreso del estudio y, cuando corresponda, la eficacia, y 2) hacer recomendaciones al equipo de investigadores con respecto a la continuación, modificación o terminación del ensayo.

Monitoreo Clínico y de Laboratorio:

Los anticuerpos COVID-19 (prueba rápida; IgG e IgM) se realizarán antes de la aleatorización; el resultado positivo de la prueba será un criterio de exclusión, mientras que aquellos con resultados negativos serán incluidos en el estudio. Los datos clínicos, de laboratorio y de hisopado nasofaríngeo se realizarán y registrarán en el momento de la aleatorización y después de 2 semanas, o cuando aparezcan síntomas o signos de infección por COVID-19.

La infección se comprobará mediante pruebas cuantitativas de RT-PCR en tiempo real para muestras de hisopado orofaríngeo en serie obtenidas en las mismas fechas.

Medidas de resultado:

1. Resultados de eficacia:

   1. La eficacia de la mefloquina se medirá mediante la detección de la diferencia en la tasa de infección por COVID-19 en ambos grupos desde el momento de la aleatorización.
   2. Gravedad de la enfermedad para los infectados durante el período de estudio.
2. Resultados de seguridad:

Los resultados de seguridad, incluidos los eventos adversos que ocurrirán durante el tratamiento, los eventos adversos graves y la interrupción prematura del tratamiento, se evaluarán y clasificarán de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0.

equipo egipcio

1. PI principal del ensayo: Ass. Prof./ Mohamed El Kassas
2. PI del sitio para el hospital de la Universidad de Helwan: Ass. Prof./ Mohamed El Badry
3. PI del sitio para el hospital de la Universidad Ain Shams: Prof/Hany Dabbous
4. PI del sitio para el hospital de la Universidad de Tanta: Prof./ Mohamed Samir
5. IP del sitio para el hospital de la Universidad de Assiut: Dr./Mohamed Ahmed Medhat
6. PI del sitio para el hospital de la Universidad de Fayum: Ass. Profesor/Esam Ali Hassan
7. Gestión de datos: Prof. Sameera Ezzat, Instituto Nacional del Hígado, Universidad de Menufia
8. Farmacéutico clínico en cada centro.
9. Especialista en patología clínica en cada centro.
10. Especialista en digitación de datos Análisis Estadístico Tamaño de muestra: 1500 volanteer (750 en cada grupo). Estamos planeando un estudio de 2 grupos independientes con 1 control(es) por caso. Datos previos indican que la incidencia de infección entre los controles es del 15%. Si la verdadera incidencia de la tasa de infección para los sujetos experimentales es del 10 %, necesitaremos estudiar 686 sujetos experimentales y 686 sujetos de control para poder rechazar la hipótesis nula de que las tasas de falla para los sujetos experimentales y de control son iguales con probabilidad (potencia) 0.8. La probabilidad de error Tipo I asociada con esta prueba de esta hipótesis nula es 0.05. En base a este cálculo, se calculará un total de 750 sujetos en cada grupo para compensar los abandonos.

Métodos estadísticos Los datos serán analizados por SPSS V. 23 (SPSS Inc. Lanzado en 2015. Estadísticas de IBM SPSS para Windows, versión 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). Los datos se expresarán en Número (No), porcentaje (%) media (x̅) y desviación estándar (SD). OneWay ANOVA es una prueba de significación que se utilizará para la comparación de variables cuantitativas de datos normalmente distribuidos. En cambio, se utilizará la prueba de Kruskal-Wallis para la comparación de variables cuantitativas entre tres grupos de datos que no se distribuyen normalmente.

El análisis de eficacia primaria se realizará por intención de tratar e incluirá a todas las personas que se aleatorizarán. El tiempo hasta la mejoría clínica se describirá mediante un diagrama de Kaplan-Meier y se comparará con una prueba de rango logarítmico. Los cocientes de riesgos instantáneos con intervalos de confianza del 95 % se calcularán mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Equipo Todos los centros participantes están bien equipados con el equipo necesario; ya sea para atención de pacientes, pruebas de laboratorio o servicios de radiología.

Cofedinicialidad:

A. Protección de la privacidad del sujeto: se garantiza a todos los voluntarios su confidencialidad tanto verbalmente como en los formularios de consentimiento informado. Las instalaciones están estrictamente limitadas al personal de la institución de investigación, clínicas y voluntarios de investigación. Esto se logra mediante una variedad de estrictas medidas de seguridad. Todos los registros médicos deben almacenarse en áreas cerradas. El acceso a estas áreas está limitado al personal de apoyo clínico y al IP del estudio. Los registros médicos de los voluntarios se archivan de acuerdo con los números de identificación. Todos los formularios en el cuadro, con la excepción del formulario de consentimiento, muestran solo el número de identificación.

B. Protección de la base de datos: el almacenamiento de datos electrónicos está restringido de manera similar y solo el personal de administración de datos tiene acceso a las bases de datos que contienen registros clínicos confidenciales, es decir, aquellos que contienen el nombre u otra información de identificación.

C. Confidencialidad durante el informe de EA: los eventos adversos se informarán al IP del estudio, al DSMB y al IRB durante todo el ensayo. Los datos de eventos adversos se analizarán trimestralmente, pero los eventos adversos graves o potencialmente mortales requieren notificación y seguimiento inmediatos. Los informes de AE ​​y los resúmenes trimestrales no incluirán material identificable por tema. Cada uno incluirá únicamente el código de identificación.

Plan de revisión de seguridad y finalización del estudio El IP del estudio controlará el progreso del estudio semanalmente, incluidos los motivos de la deserción y si todos los participantes cumplieron con los criterios de ingreso. Además, el progreso y la seguridad se revisarán trimestralmente. Estos informes de progreso incluirán información sobre reclutamiento, retención/deserción y EA y se proporcionarán al DSMB trimestralmente. DSMB también recibirá un informe anual que detalla los datos relevantes para la posible finalización anticipada del estudio. Planeamos un análisis intermedio para la posible finalización anticipada del ensayo por superioridad o futilidad de la terapia experimental. El análisis intermedio será realizado por un estadístico independiente. El análisis se realizará en el punto final primario cuando el 50% (n=750) de los pacientes hayan sido aleatorizados y hayan completado los 14 días de seguimiento con el segundo intercambio nasofaríngeo realizado.