Эффективность мефлохина в качестве средства профилактики COVID-19: плацебо-контроль, рандомизированное клиническое исследование

Цель:

Оценить эффективность и безопасность мефлохина в качестве средства профилактики инфекции SARS-Cov-2 у бытовых контактов пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19.

Основные цели:

• Оценка роли мефлохина в профилактике инфекции SARS-Cov-2
• Оценка побочных эффектов, которые могут возникнуть при использовании мефлохина.

Второстепенные цели:

• Сравнение клинической тяжести/исхода заболевания COVID-19 у инфицированных субъектов, получавших мефлохин, по сравнению с теми, кто не получал препарат.

Пациенты и методы:

Дизайн исследования:

Это исследование является открытым, рандомизированным, плацебо-контролируемым. В общей сложности 1500 бытовых контактов с подтвержденными случаями COVID-19, которые будут посещать клинику сортировки в 5 египетских университетских центрах (университетская больница Хелуана, университетская больница Айн-Шамс, университетская больница Асьют, университетская больница Файюм и университетская больница Танта). Для участия в этом исследовании будут привлечены бытовые контакты субъектов с подтвержденным COVID-19, принявших решение о домашней изоляции. Набранные субъекты из каждого центра будут случайным образом распределены (локально в этом центре) на 2 группы (по 750 добровольцев в каждой группе). 1-я группа будет получать мефлохин (1100-1650 мг в зависимости от массы тела) перорально, а другая группа получит такое же количество таблеток плацебо (контрольная группа). Предыдущая инфекция будет исключена для всех набранных субъектов путем тестирования на наличие антител против COVID-19, чтобы исключить предыдущую инфекцию. Субъекты с отрицательным результатом теста будут распределены в одну из 2 исследовательских групп после рандомизации, и лечение будет немедленно начато (либо мефлохин, либо плацебо). Кроме того, у каждого завербованного субъекта будет взят мазок из носоглотки, который будет протестирован с помощью ПЦР на COVID-19, чтобы исключить текущую инфекцию. После получения результатов ПЦР положительные случаи будут проанализированы отдельно для проверки тяжести заболевания.

Перед набором всем добровольцам будет проведена неврологическая и кардиологическая оценка, чтобы исключить наличие каких-либо противопоказаний для приема мефлохина. Обе группы будут находиться под клиническим наблюдением для выявления каких-либо симптомов или признаков инфекции COVID-19 в течение 2 недель (в период домашней изоляции). Обмен носоглотки с ПЦР на COVID-19 будет проводиться для всех включенных субъектов в конце периода наблюдения (14 дней) или при появлении симптомов или признаков, предполагающих инфекцию COVID-19.

Первичными конечными точками исследования являются:

• Конец периода наблюдения (2 недели)
• Подтвержденный диагноз инфекции COVID-19 во время исследования Первоначальная оценка тяжести инфекции COVID-19 будет проводиться у всех инфицированных субъектов в обеих группах для сравнения тяжести в дополнение к отслеживанию судьбы инфицированных субъектов.

Письменное информированное согласие будет получено от всех участников. Испытание будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и рекомендациями по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации. Исследователи ручаются за полноту и точность данных, а также за соблюдение протокола исследования.

Критерии включения:

В этом исследовании будут участвовать добровольцы, контактировавшие в семьях с подтвержденными случаями COVID 19, которые посещают клинику сортировки в участвующих центрах. Включенные лица должны быть старше 18 лет и моложе 65 лет, без каких-либо противопоказаний для использования мефлохина.

Критерий исключения:

• Люди с историей ранее подтвержденной инфекции COVID-19.
• Беременные и кормящие самки.
• Людям с нервно-психическими расстройствами: миастения, эпилепсия, психотические расстройства, шизофрения, повторные приступы тревоги, депрессия.
• Люди с циррозом печени или повышенным уровнем ферментов печени.
• Люди с аритмиями или удлиненным интервалом QT на ЭКГ.
• Люди с аллергией на аналоги хинидина-хинина в анамнезе.

Доза мефлохина:

Мефлохина гидрохлорид будет даваться в дозе 1100-1650 мг в зависимости от массы тела (МТ), разделенной на две-три дозы.

• 30 кг ≤ МТ < 45 кг: 825 мг, затем 275 мг через 6-8 часов
• 45 кг ≤ МТ < 60 кг: 825 мг, затем 550 мг через 6-8 часов
• 60 кг≤МТ: 825 мг, затем 550 мг через 6-8 часов, а затем 275 мг через 6-8 часов после второй дозы. Плацебо Аналогичная таблетка с неактивными градиентами была специально изготовлена ​​для исследования компанией EVA Pharma. Таблетки плацебо в точности напоминают таблетки мефлохина для активного лечения (такая же форма, размер и цвет).

Ослепление и рандомизация Участники будут распределены случайным образом (локально в каждом центре) в соотношении 1:1 для получения либо мефлохина (1100-1650 мг в зависимости от массы тела), перорально, либо для приема такого же количества таблеток плацебо (контрольная группа). ).Пациентам будет последовательно присвоен номер рандомизации, который был создан независимым статистиком. Последовательность рандомизации будет предоставлена ​​в предварительно запечатанных конвертах центральным координационным комитетом исследования. Лица, участвующие в рандомизации и маскировании, не будут участвовать в остальной части испытания.

Совет по мониторингу данных и безопасности (DSMB) DSMB назначается главным исследователем исследования. Предлагаемый комитет будет независимым от группы исследователей. DSMB будет нести ответственность за 1) периодический обзор и оценку накопленных данных исследования на предмет безопасности участников, проведения и хода исследования и, при необходимости, эффективности, а также 2) предоставление рекомендаций группе исследователей относительно продолжения, модификации или прекращения исследования. пробный.

Клинический и лабораторный мониторинг:

Антитела к COVID-19 (экспресс-тест; IgG и IgM) будут проводиться до рандомизации; положительный результат теста будет критерием исключения, а лица с отрицательным результатом будут включены в исследование. Клинические, лабораторные данные и результаты мазка из носоглотки будут получены и зарегистрированы во время рандомизации и через 2 недели или при появлении симптомов или признаков инфекции COVID-19.

Инфекция будет проверена с помощью количественного тестирования RT-PCR в реальном времени для серийных образцов мазков из ротоглотки, полученных в те же даты.

Критерии оценки:

1. Результаты эффективности:

   1. Эффективность мефлохина будет измеряться путем выявления разницы в частоте инфицирования COVID-19 в обеих группах с момента рандомизации.
   2. Тяжесть заболевания у инфицированных в период исследования.
2. Результаты безопасности:

Исходы безопасности, включая нежелательные явления, которые могут возникнуть во время лечения, серьезные нежелательные явления и преждевременное прекращение лечения, будут оцениваться и классифицироваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

Египетская команда

1. Первичный PI испытания: Ass. Проф. Мохамед Эль Кассас
2. Сайт PI для больницы Хелуанского университета: Ass. Проф/ Мохамед Эль Бадри
3. PI сайта для университетской больницы Айн-Шамс: проф / Хани Даббус
4. PI сайта для больницы Университета Танта: Профессор / Мохамед Самир
5. PI сайта для больницы Assiut University: д-р / Мохамед Ахмед Медхат
6. Сайт ИП для Фаюмской университетской больницы: Асс. Профессор/Эсам Али Хассан
7. Управление данными: проф. Самира Эззат, Национальный институт печени, Университет Менуфия
8. Клинический фармацевт в каждом центре.
9. Специалист по клинической патологии в каждом центре.
10. Специалист по вводу данных Статистический анализ Объем выборки: 1500 добровольцев (по 750 в каждой группе). Мы планируем исследование 2 независимых групп с 1 контролем на каждый случай. Предыдущие данные показывают, что заболеваемость среди контрольной группы составляет 15%. Если истинный уровень заболеваемости для подопытных составляет 10%, нам потребуется изучить 686 подопытных и 686 контрольных, чтобы иметь возможность отвергнуть нулевую гипотезу о том, что частота неудач для подопытных и контрольных субъектов равна вероятности (мощности) 0,8. Вероятность ошибки первого рода, связанная с этой проверкой этой нулевой гипотезы, составляет 0,05. На основании этого расчета будет рассчитано в общей сложности 750 субъектов в каждой группе, чтобы компенсировать отсев.

Статистические методы Данные будут проанализированы с помощью SPSS V. 23 (SPSS Inc. Выпущен в 2015 году. Статистика IBM SPSS для Windows, версия 23.0, Армнок, Нью-Йорк: IBM Corp.). Данные будут выражены в числе (No), процентах (%), среднем значении (x̅) и стандартном отклонении (SD). OneWay ANOVA — это тест значимости, который будет использоваться для сравнения количественных переменных данных с нормальным распределением. Напротив, тест Крускала-Уоллиса будет использоваться для сравнения количественных переменных между тремя группами данных с ненормальным распределением.

Первичный анализ эффективности будет проводиться на основе намерения лечить и будет включать всех лиц, которые будут рандомизированы. Время до клинического улучшения описывается графиком Каплана-Мейера и сравнивается с критерием логарифмического ранга. Отношения рисков с 95% доверительными интервалами будут рассчитываться с помощью модели пропорциональных рисков Кокса.

Оборудование Все участвующие центры хорошо оснащены необходимым оборудованием; либо для ухода за пациентами, лабораторных анализов или радиологических услуг.

Соединительность:

A. Защита частной жизни субъекта. Всем добровольцам гарантируется их конфиденциальность как в устной форме, так и в формах информированного согласия. Возможности строго ограничены персоналом исследовательского учреждения, клиник и добровольцами-исследователями. Это достигается рядом строгих мер безопасности. Все медицинские записи должны храниться в закрытых помещениях. Доступ к этим областям ограничен персоналом клинической поддержки и PI исследования. Медицинские карты добровольцев оформляются по идентификационным номерам. Все формы на диаграмме, за исключением формы согласия, отображают только идентификационный номер.

B. Защита баз данных. Аналогичным образом ограничено хранение электронных данных: только персонал, управляющий данными, имеет доступ к базам данных, содержащим конфиденциальные медицинские записи, т. е. к базам данных, содержащим имя или другую идентифицирующую информацию.

C. Конфиденциальность при составлении отчетов о нежелательных явлениях. О нежелательных явлениях сообщается PI исследования, DSMB и IRB в течение всего испытания. Данные о нежелательных явлениях будут анализироваться ежеквартально, но серьезные или опасные для жизни нежелательные явления требуют немедленного сообщения и последующего наблюдения. Отчеты AE и ежеквартальные сводки не будут включать материалы, идентифицирующие предмет. Каждый будет включать только идентификационный код.

План обзора безопасности и прекращение исследования PI исследования будет еженедельно отслеживать ход исследования, включая причины исключения и соответствие всех участников критериям включения. Кроме того, прогресс и безопасность будут проверяться ежеквартально. Эти отчеты о ходе работы будут включать информацию о найме, удержании/увольнении и НЯ и будут предоставляться DSMB ежеквартально. DSMB также будет получать ежегодный отчет с подробными данными, относящимися к возможному досрочному прекращению исследования. Мы планируем провести промежуточный анализ на предмет возможного досрочного прекращения испытаний из-за превосходства или бесполезности экспериментальной терапии. Промежуточный анализ будет выполнен независимым статистиком. Анализ будет выполняться по первичной конечной точке, когда 50% (n = 750) пациентов будут рандомизированы и завершат 14-дневное наблюдение с повторной заменой носоглотки.