Effekten av meflokin som profylakse mot COVID-19: en placebokontroll, randomisert klinisk studie

Mål:

For å evaluere effekten og sikkerheten til meflokin som en profylakse mot SARS-Cov-2-infeksjon i husholdningskontakter med bekreftede tilfeller av COVID 19.

Primære mål:

• Evaluering av rollen til meflokin for å forhindre SARS-Cov-2-infeksjon
• Evaluering av bivirkningene som kan oppstå ved bruk av meflokin.

Sekundære mål:

• Sammenligning av den kliniske alvorlighetsgraden/utfallet av COVID-19 sykdom hos infiserte personer som fikk meflokin sammenlignet med de som ikke fikk legemidlet.

Pasienter og metoder:

Studere design:

Denne studien er en åpen, randomisert, placebokontrollert studie. Totalt 1500 husholdningskontakter av COVID-19-bekreftede tilfeller som vil delta på triaging-klinikken ved 5 egyptiske universitetssentre (Helwan universitetssykehus, Ain Shams universitetssykehus, Assiut universitetssykehus, Fayoum universitetssykehus og Tanta universitetssykehus). Husholdningskontaktene til COVID-19-bekreftede forsøkspersoner med en beslutning om hjemmeisolering vil bli rekruttert til å delta i denne studien. De rekrutterte fagene fra hvert senter vil bli tilfeldig fordelt (lokalt i det senteret) i 2 grupper (750 frivillige i hver gruppe). 1. gruppe vil få Mefloquine (1100-1650 mg etter kroppsvekt), oralt, mens den andre gruppen vil få like mange placebotabletter (kontrollgruppe). Tidligere infeksjon vil bli ekskludert for alle rekrutterte forsøkspersoner ved å teste for tilstedeværelse av antistoffer mot COVID-19 for å utelukke tidligere infeksjon. Forsøkspersoner som er testet negative vil bli allokert i en av de 2 studiegruppene etter randomisering, og behandlingen startes umiddelbart (enten meflokin eller placebo). I tillegg vil en nasopharyngeal swap bli tatt fra hvert rekruttert individ og testet ved PCR for COVID-19 for å utelukke nåværende infeksjon. Etter å ha fått PCR-resultatene, vil positive tilfeller analyseres separat for å teste for alvorlighetsgraden av sykdommen.

Nevrologisk og hjertevurdering vil bli gjort for alle frivillige før rekruttering for å utelukke tilstedeværelsen av kontraindikasjoner for inntak av meflokin. Begge gruppene vil bli fulgt opp klinisk for å oppdage eventuelle symptomer eller tegn på COVID-19-infeksjon i 2 uker (i perioden med hjemmeisolasjon). Nasofaryngeal bytte med PCR for COVID-19 vil bli utført for alle inkluderte forsøkspersoner ved slutten av oppfølgingsperioden (14 dager), eller ved tilsynekomsten av symptomer eller tegn som tyder på COVID-19-infeksjon.

Primære sluttpunkter for studien er enten:

• Slutt på oppfølgingsperiode (2 uker)
• Bekreftet diagnose av covid-19-infeksjon i løpet av studietiden Innledende alvorlighetsvurdering av covid-19-infeksjon vil bli gjort hos alle infiserte forsøkspersoner i begge grupper for å sammenligne alvorlighetsgrad, i tillegg til å følge opp skjebnen til de infiserte forsøkspersonene.

Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakere. Forsøket vil bli gjennomført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen og retningslinjene for god klinisk praksis fra den internasjonale harmoniseringskonferansen. Etterforskerne går god for datafullstendighet og nøyaktighet og overholdelse av prøveprotokollen.

Inklusjonskriterier:

Denne studien vil inkludere frivillige husholdningskontakt av COVID 19-bekreftede tilfeller som deltar på triageklinikken i de deltakende sentrene. Inkluderte personer bør være > 18 år og under 65 år, uten kontraindikasjoner for bruk av meflokin.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med tidligere bekreftet COVID-19-infeksjon.
• Drektige og ammende kvinner.
• Personer med nevropsykiatriske lidelser: myasthenia gravis, epilepsi, psykotisk lidelse, schizofreni, gjentatte episoder med angst, depresjon.
• Personer med levercirrhose eller forhøyede leverenzymer.
• Personer med arytmier eller forlenget QT-intervall på EKG.
• Personer med en historie med kinidin-kininanalogallergi.

Mefloquin dose:

Meflokinhydroklorid vil bli gitt i en dose på 1100-1650 mg, i henhold til kroppsvekt (BW), delt i to til tre doser.

• 30kg≤BW<45kg: 825mg etterfulgt av 275mg etter 6-8 timer
• 45kg≤BW<60kg: 825mg etterfulgt av 550mg etter 6-8 timer
• 60 kg≤BW: 825mg etterfulgt av 550mg etter 6-8 timer og deretter 275mg 6-8 timer etter den andre dosen Placebo En lignende tablett med ikke-aktive gradienter ble spesielt produsert for studien av EVA Pharma company. Placebotablettene ligner nøyaktig de aktive behandlingsmeflokin-tablettene (samme form, størrelse og farge).

Blinding og randomisering Deltakerne vil bli tildelt tilfeldig (lokalt i hvert senter) i forholdet 1:1 til å motta enten Mefloquine (1100-1650 mg i henhold til kroppsvekt), oralt, eller for å motta samme antall placebotabletter (kontrollgruppe) ). Pasienter vil bli sekvensielt tildelt et randomiseringsnummer som ble generert av en uavhengig statistiker. Randomiseringssekvensen vil bli gitt i forhåndsforseglede konvolutter av den sentrale koordineringskomiteen for studien. Personer involvert i randomisering og maskering vil ikke ha noen involvering i resten av forsøket.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) DSMB vil bli utnevnt av studiens hovedetterforsker. Den foreslåtte komiteen vil være uavhengig av etterforskerteamet. DSMB vil være ansvarlig for 1) periodisk å gjennomgå og evaluere de akkumulerte studiedataene for deltakersikkerhet, studiegjennomføring og fremgang, og, når det er hensiktsmessig, effekt, og 2) gi anbefalinger til etterforskerteamet angående fortsettelse, modifikasjon eller avslutning av prøve.

Klinisk og laboratorieovervåking:

COVID-19-antistoffer (hurtigtest; IgG og IgM) vil bli utført før randomisering; positivt testresultat vil være et eksklusjonskriterium, mens de med negative resultater vil inkluderes i studien. Resultater fra kliniske, laboratoriedata og nasofaryngeale vattpinner vil bli utført og registrert ved randomiseringstidspunktet og etter 2 uker, eller når symptomer eller tegn på COVID-19-infeksjon dukket opp.

Infeksjon vil bli kontrollert gjennom kvantitativ sanntids RT-PCR-testing for serielle orofaryngeale vattpinneprøver innhentet på samme datoer.

Utfallsmål:

1. Effektivitetsresultater:

   1. Effekten av meflokin vil bli målt ved påvisning av forskjellen i frekvensen av COVID-19-infeksjon i begge grupper fra tidspunktet for randomisering.
   2. Sykdommens alvorlighetsgrad for de som ble smittet i løpet av studieperioden.
2. Sikkerhetsresultater:

Sikkerhetsutfall inkludert bivirkninger som vil oppstå under behandling, alvorlige bivirkninger og for tidlig seponering av behandlingen vil bli vurdert og klassifisert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0.

egyptisk lag

1. Primær PI i rettssaken: Ass. Prof/ Mohamed El Kassas
2. Site PI for Helwan Univesity hospital: Ass. Prof/ Mohamed El Badry
3. Site PI for Ain Shams universitetssykehus: Prof/Hany Dabbous
4. Site PI for Tanta Universitetssykehus: Prof/ Mohamed Samir
5. Site PI for Assiut Universitetssykehus: Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. Site PI for Fayum Universitetssykehus: Ass. Prof/Esam Ali Hassan
7. Databehandling: Prof. Sameera Ezzat, National Liver Institute, Menufia University
8. Klinisk farmasøyt i hvert senter.
9. Klinisk patologispesialist i hvert senter.
10. Dataregistreringsspesialist Statistisk analyse Prøvestørrelse: 1500 frivillige (750 i hver gruppe). Vi planlegger en studie av uavhengige 2 grupper med 1 kontroll(er) per sak. Tidligere data indikerer at forekomsten av infeksjon blant kontrollene er 15 %. Hvis den sanne forekomsten av infeksjonsraten for forsøkspersoner er 10 %, må vi studere 686 forsøkspersoner og 686 kontrollpersoner for å kunne avvise nullhypotesen om at feilraten for forsøks- og kontrollpersoner er lik sannsynlighet (power) 0,8. Type I feilsannsynligheten knyttet til denne testen av denne nullhypotesen er 0,05. Basert på denne beregningen vil det beregnes totalt 750 fag i hver gruppe for å kompensere for frafallet.

Statistiske metoder Dataene vil bli analysert av SPSS V. 23 (SPSS Inc. Utgitt 2015. IBM SPSS-statistikk for Windows, versjon 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). Data vil bli uttrykt i antall (Nei), prosent (%) gjennomsnitt (x̅) og standardavvik (SD). OneWay ANOVA er en signifikanstest som skal brukes til sammenligning av kvantitative variabler for normalfordelte data. I motsetning til dette vil Kruskal-Wallis-testen brukes for sammenligning av kvantitative variabler mellom tre grupper av ikke normalfordelte data.

Primær effektanalyse vil være basert på intensjon-til-behandling og vil inkludere alle personene som vil bli randomisert. Tiden til klinisk bedring vil bli beskrevet av Kaplan-Meier plot og sammenlignet med en log-rank test. Fareforhold med 95 % konfidensintervall vil bli beregnet gjennom Cox proporsjonale faremodell.

Utstyr Alle deltakende sentre er godt utstyrt med nødvendig utstyr; enten for pasientbehandling, laboratorietesting eller radiologitjenester.

Kofedialitet:

A. Beskyttelse av personvernet - Alle frivillige er sikret konfidensialitet både muntlig og i skjemaene for informert samtykke. Fasilitetene er strengt begrenset til ansatte ved forskningsinstitusjonen, klinikker og til forskningsfrivillige. Dette oppnås med en rekke strenge sikkerhetstiltak. Alle journaler skal oppbevares i låste områder. Tilgang til disse områdene er begrenset til det kliniske støttepersonellet og PI i studien. Frivilliges journal arkiveres etter ID-nummer. Alle skjemaer på diagrammet, med unntak av samtykkeskjema, viser kun ID-nummeret.

B. Databasebeskyttelse – Elektronisk datalagring er på samme måte begrenset med bare databehandlingspersonalet som har tilgang til databaser som inneholder konfidensielle kliniske journaler, det vil si de som inneholder navn eller annen identifiserende informasjon.

C. Konfidensialitet under AE-rapportering - Uønskede hendelser vil bli rapportert til studiens PI, DSMB og varslet til IRB gjennom hele forsøket. Bivirkningsdata vil bli analysert kvartalsvis, men alvorlige eller livstruende bivirkninger krever umiddelbar rapportering og oppfølging. AE-rapporter og kvartalsvise sammendrag vil ikke inneholde emneidentifiserbart materiale. Hver vil kun inkludere identifikasjonskoden.

Sikkerhetsgjennomgangsplan og studieavslutning Studiens PI vil overvåke fremdriften av studien ukentlig, inkludert årsaker til avgang og om alle deltakerne oppfylte opptakskriteriene. Videre vil fremdrift og sikkerhet bli gjennomgått kvartalsvis. Disse fremdriftsrapportene vil inneholde informasjon om rekruttering, oppbevaring/frafall og AE og vil bli gitt til DSMB kvartalsvis. DSMB vil også motta en årlig rapport som beskriver data som er relevante for mulig tidlig avslutning av studien. Vi planlegger en foreløpig analyse for mulig tidlig prøveavslutning for overlegenhet eller nytteløshet av den eksperimentelle terapien. Interimanalysen vil bli utført av en uavhengig statistiker. Analysen vil bli utført på det primære endepunktet når 50 % (n=750) av pasientene har blitt randomisert og har fullført 14 dagers oppfølging med den andre nasofaryngeale byttet utført.