Meflokiinin teho ehkäisynä COVID-19:ää vastaan: lumelääkekontrolli, satunnaistettu kliininen tutkimus

Tavoite:

Arvioida meflokiinin tehoa ja turvallisuutta SARS-Cov-2-infektion ehkäisyyn kotitalouskontakteissa COVID 19 -vahvistetuissa tapauksissa.

Ensisijaiset tavoitteet:

• Arvioidaan meflokiinin roolia SARS-Cov-2-infektion ehkäisyssä
• Arvio sivuvaikutuksista, jotka voivat johtua Mefloquinin käytöstä.

Toissijaiset tavoitteet:

• COVID-19-taudin kliinisen vakavuuden/tuloksen vertaaminen infektoituneilla koehenkilöillä, jotka saivat meflokiinia, verrattuna niihin, jotka eivät saaneet lääkettä.

Potilaat ja menetelmät:

Opintojen suunnittelu:

Tämä tutkimus on avoin, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Yhteensä 1500 kotitalouskontaktia COVID-19 vahvistetuista tapauksista, jotka osallistuvat viiden egyptiläisen yliopistokeskuksen (Helwanin yliopistollisen sairaalan, Ain Shamsin yliopistollisen sairaalan, Assiutin yliopistollisen sairaalan, Fayoumin yliopistollisen sairaalan ja Tantan yliopistollisen sairaalan) triaging-klinikalle. Covid-19-varmistettujen koehenkilöiden, joilla on päätös kotieristyksestä, rekrytoidaan osallistumaan tähän tutkimukseen. Jokaisesta keskuksesta rekrytoidut koehenkilöt jaetaan satunnaisesti (paikallisesti kyseisessä keskustassa) kahteen ryhmään (750 vapaaehtoista kussakin ryhmässä). Ensimmäinen ryhmä saa meflokiinia (1100-1650 mg painon mukaan) suun kautta, kun taas toinen ryhmä saa saman määrän lumetabletteja (kontrolliryhmä). Aiempi tartunta suljetaan pois kaikilta värvätyiltä koehenkilöiltä testaamalla COVID-19-vasta-aineiden esiintyminen aiemman tartunnan poissulkemiseksi. Koehenkilöt, joiden testi on negatiivinen, jaetaan yhteen kahdesta tutkimusryhmästä satunnaistamisen jälkeen, ja hoito aloitetaan välittömästi (joko meflokiini tai lumelääke). Lisäksi jokaiselta rekrytoidulta tutkittavalta otetaan nenänielun vaihto, ja se testataan PCR:llä COVID-19:n varalta nykyisen infektion poissulkemiseksi. PCR-tulosten saatuaan positiiviset tapaukset analysoidaan erikseen taudin vakavuuden testaamiseksi.

Kaikille vapaaehtoisille tehdään neurologinen ja sydänarviointi ennen rekrytointia, jotta meflokiinin saannin vasta-aiheet suljetaan pois. Molempia ryhmiä seurataan kliinisesti COVID-19-infektion oireiden tai merkkien havaitsemiseksi 2 viikon ajan (kotieristyksen aikana). Nenänielun vaihto PCR:llä COVID-19:ää varten tehdään kaikille mukana oleville koehenkilöille seurantajakson (14 päivää) lopussa tai COVID-19-infektioon viittaavien oireiden tai merkkien ilmaantuessa.

Tutkimuksen ensisijaiset päätepisteet ovat joko:

• Seurantajakson loppu (2 viikkoa)
• Vahvistettu COVID-19-tartunnan diagnoosi tutkimusaikana Kaikille tartunnan saaneille molemmissa ryhmissä tehdään alustava COVID-19-tartunnan vakavuusarviointi, jotta voidaan verrata vaikeusastetta tartunnan saaneiden kohteiden kohtalon seurannan lisäksi.

Kaikilta osallistujilta hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus. Koe suoritetaan Helsingin julistuksen periaatteiden ja kansainvälisen harmonisointikonferenssin hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti. Tutkijat takaavat tietojen täydellisyyden ja tarkkuuden sekä tutkimusprotokollan noudattamisen.

Sisällyttämiskriteerit:

Tämä tutkimus sisältää vapaaehtoisia kotitalouskontakteja COVID 19 -varmistettujen tapausten kanssa, jotka käyvät osallistuvien keskusten triageklinikalla. Mukana olevien henkilöiden tulee olla yli 18-vuotiaita ja alle 65-vuotiaita, ilman meflokiinin käytön vasta-aiheita.

Poissulkemiskriteerit:

• Henkilöt, joilla on aiemmin vahvistettu COVID-19-infektio.
• Raskaana olevat ja imettävät naiset.
• Ihmiset, joilla on neuropsykiatrisia häiriöitä: myasthenia gravis, epilepsia, psykoottinen häiriö, skitsofrenia, toistuvat ahdistuneisuusjaksot, masennus.
• Ihmiset, joilla on maksakirroosi tai kohonneet maksaentsyymiarvot.
• Ihmiset, joilla on rytmihäiriöitä tai pidentynyt QT-aika EKG:ssä.
• Ihmiset, joilla on kinidiini-kiniinianalogien allergia.

Meflokiinin annos:

Meflokiinihydrokloridia annetaan 1100-1650 mg:n annoksena ruumiinpainon (BW) mukaan jaettuna kahdesta kolmeen annokseen.

• 30kg≤BW<45kg: 825mg ja sen jälkeen 275mg 6-8 tunnin kuluttua
• 45kg≤BW<60kg: 825mg ja sen jälkeen 550mg 6-8 tunnin kuluttua
• 60kg≤BW: 825mg, jota seurasi 550mg 6-8 tunnin kuluttua ja sitten 275mg 6-8 tunnin kuluttua toisen annoksen plasebo-annoksesta. EVA Pharma-yhtiö valmisti tutkimusta varten samanlaisen tabletin, jossa oli ei-aktiivisia gradientteja. Plasebotabletit muistuttavat täsmälleen aktiivisesti hoidettavia meflokiinitabletteja (sama muoto, koko ja väri).

Sokkoutus ja satunnaistaminen Osallistujat jaetaan satunnaisesti (paikallisesti kussakin keskuksessa) suhteessa 1:1 saamaan joko meflokiinia (1100-1650 mg ruumiinpainon mukaan), suun kautta tai saman määrän lumetabletteja (kontrolliryhmä). ).Potilaat saavat peräkkäin satunnaistusnumeron, jonka on luonut riippumaton tilastotieteilijä. Tutkimuksen keskuskoordinointikomitea toimittaa satunnaisjärjestyksen esisuljetuissa kirjekuorissa. Satunnaistukseen ja peittämiseen osallistuvat henkilöt eivät osallistu muuhun kokeeseen.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) DSMB:n nimittää tutkimuksen päätutkija. Ehdotettu komitea on riippumaton tutkijaryhmästä. DSMB on vastuussa 1) säännöllisin väliajoin tarkastelemaan ja arvioimaan kertyneet tutkimustiedot osallistujien turvallisuuden, tutkimuksen suorittamisen ja edistymisen sekä tarvittaessa tehokkuuden osalta ja 2) antamaan tutkijaryhmälle suosituksia tutkimuksen jatkamisesta, muuttamisesta tai lopettamisesta. oikeudenkäyntiä.

Kliininen ja laboratoriovalvonta:

COVID-19-vasta-aineet (pikatesti; IgG ja IgM) tehdään ennen satunnaistamista; positiivinen testitulos on poissulkemiskriteeri, kun taas negatiiviset tulokset otetaan mukaan tutkimukseen. Kliiniset, laboratoriotiedot ja nenänielun vanupuikkotulokset tehdään ja kirjataan satunnaistamisen yhteydessä ja 2 viikon kuluttua tai kun COVID-19-infektion oireita tai merkkejä ilmaantuu.

Infektio tarkistetaan kvantitatiivisella reaaliaikaisella RT-PCR-testillä samoilla päivämäärillä otetuille suu- ja nielun pyyhkäisynäytteille.

Tulostoimenpiteet:

1. Tehokkuustulokset:

   1. Meflokiinin tehoa mitataan havaitsemalla ero COVID-19-tartunnan määrässä molemmissa ryhmissä satunnaistamisen jälkeen.
   2. Taudin vakavuus tutkimusjakson aikana tartunnan saaneille.
2. Turvallisuustulokset:

Turvallisuustulokset, mukaan lukien hoidon aikana ilmenevät haittatapahtumat, vakavat haittatapahtumat ja hoidon ennenaikainen lopettaminen, arvioidaan ja luokitellaan National Cancer Institute Haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 4.0 mukaisesti.

Egyptin joukkue

1. Kokeen ensisijainen PI: Ass. Professori / Mohamed El Kassas
2. Helwan University -sairaalan toimipaikan PI: Ass. Professori / Mohamed El Badry
3. Ain Shams University -sairaalan sivuston PI: Prof/Hany Dabbous
4. Tanta University -sairaalan PI: Prof/ Mohamed Samir
5. Assiut University -sairaalan sivuston PI: Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. Fayum University -sairaalan sivuston PI: Ass. Professori / Esam Ali Hassan
7. Tiedonhallinta: Prof. Sameera Ezzat, National Liver Institute, Menufia University
8. Kliininen apteekki jokaisessa keskuksessa.
9. Kliinisen patologian asiantuntija jokaisessa keskuksessa.
10. Tiedonsyöttöasiantuntija Tilastollinen analyysi Otoskoko: 1500 vapaaehtoista (750 kussakin ryhmässä). Suunnittelemme tutkimusta kahdesta riippumattomasta ryhmästä, joissa on 1 kontrolli(t) tapausta kohti. Aikaisemmat tiedot osoittavat, että infektioiden ilmaantuvuus kontrollien joukossa on 15 %. Jos koehenkilöiden todellinen infektioiden esiintyvyys on 10 %, meidän on tutkittava 686 koehenkilöä ja 686 kontrollihenkilöä voidaksemme hylätä nollahypoteesin, jonka mukaan koe- ja kontrollihenkilöiden epäonnistumisprosentti on yhtä suuri kuin todennäköisyys (teho). 0.8. Tämän nollahypoteesin testiin liittyvä tyypin I virhetodennäköisyys on 0,05. Tämän laskelman perusteella kussakin ryhmässä lasketaan yhteensä 750 kohdetta kompensoimaan karkoituksia.

Tilastolliset menetelmät Tiedot analysoidaan SPSS V. 23:lla (SPSS Inc. Julkaistu 2015. IBM SPSS -tilastot Windowsille, versio 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). Tiedot ilmaistaan ​​numeroina (ei), prosentteina (%) keskiarvona (x̅) ja keskihajonnana (SD). OneWay ANOVA on merkitsevyystesti, jota käytetään normaalijakauman datan kvantitatiivisten muuttujien vertailuun. Sitä vastoin Kruskal-Wallis-testiä käytetään kvantitatiivisten muuttujien vertailuun kolmen epänormaalisti jakautuneen dataryhmän välillä.

Ensisijainen tehokkuusanalyysi tehdään hoidon aikomuksen perusteella ja se sisältää kaikki henkilöt, jotka satunnaistetaan. Kliiniseen paranemiseen kuluva aika kuvataan Kaplan-Meier-kaaviolla ja sitä verrataan log-rank-testiin. Vaarasuhteet 95 %:n luottamusvälillä lasketaan Coxin suhteellisten vaarojen mallilla.

Laitteet Kaikki osallistuvat keskukset ovat hyvin varustettuja tarvittavilla laitteilla; joko potilaiden hoitoon, laboratoriotutkimuksiin tai radiologiapalveluihin.

Samanaikaisuus:

A. Kohteen yksityisyyden suojaaminen – Kaikille vapaaehtoisille varmistetaan luottamuksellisuus sekä suullisesti että tietoon perustuvissa suostumuslomakkeissa. Tilat on tiukasti rajoitettu tutkimuslaitoksen henkilökunnalle, klinikoille ja tutkimus vapaaehtoisille. Tämä saavutetaan useilla tiukoilla turvatoimilla. Kaikki potilastiedot tulee säilyttää lukituissa tiloissa. Pääsy näille alueille on rajoitettu kliinisen tukihenkilöstön ja tutkimuksen PI:n käyttöön. Vapaaehtoisten potilastiedot tallennetaan henkilötunnusnumeroiden mukaan. Kaikki kaavion lomakkeet, paitsi suostumuslomake, näyttävät vain tunnusnumeron.

B. Tietokannan suojaus – Sähköistä tietojen tallennusta rajoitetaan vastaavasti, sillä vain tietohallinnon henkilökunnalla on pääsy tietokantoihin, jotka sisältävät luottamuksellisia kliinisiä tietueita, eli sellaisia, jotka sisältävät nimen tai muita tunnistetietoja.

C. Luottamuksellisuus AE-raportoinnin aikana – Haittatapahtumat raportoidaan tutkimuksen PI:lle, DSMB:lle ja niistä ilmoitetaan IRB:lle koko kokeen ajan. Haittatapahtumatiedot analysoidaan neljännesvuosittain, mutta vakavat tai hengenvaaralliset haittatapahtumat edellyttävät välitöntä raportointia ja seurantaa. AE-raportit ja neljännesvuosittaiset yhteenvedot eivät sisällä aihekohtaista materiaalia. Jokainen sisältää vain tunnistekoodin.

Turvallisuusarviointisuunnitelma ja tutkimuksen lopettaminen Tutkimusjohtaja seuraa viikoittain tutkimuksen edistymistä, mukaan lukien poistumissyyt ja täyttivätkö kaikki osallistujat osallistumiskriteerit. Lisäksi edistymistä ja turvallisuutta tarkastellaan neljännesvuosittain. Nämä edistymisraportit sisältävät tietoja rekrytoinnista, säilyttämisestä/poistumisesta ja AE:stä, ja ne toimitetaan DSMB:lle neljännesvuosittain. DSMB saa myös vuosittain raportin, joka sisältää tiedot, jotka liittyvät tutkimuksen mahdolliseen ennenaikaiseen lopettamiseen. Suunnittelemme välianalyysin mahdollisesta varhaisesta kokeen lopettamisesta kokeellisen hoidon paremmuuden tai turhuuden vuoksi. Välianalyysin tekee riippumaton tilastotieteilijä. Analyysi suoritetaan ensisijaiselle päätetapahtumalle, kun 50 % (n=750) potilaista on satunnaistettu ja he ovat saaneet päätökseen 14 päivän seurannan toisen nenänielun vaihdon jälkeen.