Werkzaamheid van mefloquine als profylaxe tegen COVID-19: een placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek

Doel:

Om de werkzaamheid en veiligheid van mefloquine te evalueren als profylaxe tegen SARS-Cov-2-infectie bij huishoudelijke contacten van COVID 19 bevestigde gevallen.

Primaire doelen:

• Evaluatie van de rol van mefloquine bij het voorkomen van SARS-Cov-2-infectie
• Evaluatie van de bijwerkingen die kunnen voortvloeien uit het gebruik van Mefloquine.

Secundaire doelstellingen:

• Vergelijking van de klinische ernst/uitkomst van de ziekte van COVID-19 bij geïnfecteerde proefpersonen die mefloquine kregen in vergelijking met degenen die het geneesmiddel niet kregen.

Patienten en methodes:

Studie opzet:

Deze studie is een open-label, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie. Een totaal van 1500 huishoudelijke contacten van COVID-19 bevestigde gevallen die de triagekliniek van 5 Egyptische universitaire centra zullen bezoeken (Academisch ziekenhuis Helwan, Universitair ziekenhuis Ain Shams, Universitair ziekenhuis Assiut, Universitair ziekenhuis Fayoum en Universitair ziekenhuis Tanta). De huishoudelijke contacten van COVID-19 bevestigde proefpersonen met een beslissing tot thuisisolatie zullen worden aangeworven om deel te nemen aan dit onderzoek. De aangeworven proefpersonen uit elk centrum zullen willekeurig worden toegewezen (lokaal in dat centrum) in 2 groepen (750 vrijwilligers in elke groep). De 1e groep krijgt oraal Mefloquine (1100-1650 mg afhankelijk van het lichaamsgewicht), terwijl de andere groep hetzelfde aantal placebotabletten krijgt (controlegroep). Eerdere infectie zal worden uitgesloten voor alle aangeworven proefpersonen door te testen op de aanwezigheid van antilichamen tegen COVID-19 om eerdere infectie uit te sluiten. Proefpersonen die negatief zijn getest, worden na randomisatie toegewezen aan een van de 2 onderzoeksgroepen en de behandeling wordt onmiddellijk gestart (mefloquine of placebo). Bovendien zal van elke gerekruteerde proefpersoon een nasofaryngeale swap worden afgenomen en door middel van PCR worden getest op COVID-19 om huidige infectie uit te sluiten. Nadat de PCR-resultaten zijn verkregen, worden positieve gevallen afzonderlijk geanalyseerd om te testen op de ernst van de ziekte.

Neurologische en cardiale beoordeling zal worden uitgevoerd voor alle vrijwilligers vóór werving om de aanwezigheid van enige contra-indicatie voor inname van mefloquine uit te sluiten. Beide groepen zullen gedurende 2 weken (gedurende de periode van thuisisolatie) klinisch worden opgevolgd om elk symptoom of teken van COVID-19-infectie op te sporen. Nasofaryngeale swap met PCR voor COVID-19 zal worden gedaan voor alle geïncludeerde proefpersonen aan het einde van de follow-upperiode (14 dagen), of bij het verschijnen van symptomen of tekenen die wijzen op een COVID-19-infectie.

Primaire eindpunten van het onderzoek zijn ofwel:

• Einde follow-up periode (2 weken)
• Bevestigde diagnose van COVID-19-infectie tijdens de studietijd De eerste beoordeling van de ernst van de COVID-19-infectie zal bij alle geïnfecteerde proefpersonen in beide groepen worden uitgevoerd om de ernst te vergelijken, naast het opvolgen van het lot van de geïnfecteerde proefpersonen.

Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers. De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en de richtlijnen voor goede klinische praktijken van de Internationale Conferentie voor Harmonisatie. De onderzoekers staan ​​in voor de volledigheid en nauwkeurigheid van de gegevens en de naleving van het onderzoeksprotocol.

Inclusiecriteria:

Deze studie omvat vrijwilligers die contact opnemen met het huishouden van COVID 19 bevestigde gevallen die de triagekliniek in de deelnemende centra bijwonen. Ingesloten personen moeten > 18 jaar en jonger dan 65 jaar zijn, zonder enige contra-indicatie voor het gebruik van Mefloquine.

Uitsluitingscriteria:

• Mensen met een voorgeschiedenis van eerdere bevestigde COVID-19-infectie.
• Zwangere en zogende vrouwtjes.
• Mensen met neuropsychiatrische stoornissen: myasthenia gravis, epilepsie, psychotische stoornis, schizofrenie, herhaalde episodes van angst, depressie.
• Mensen met levercirrose of verhoogde leverenzymen.
• Mensen met hartritmestoornissen of verlengd QT-interval op ECG.
• Mensen met een voorgeschiedenis van allergie voor kinidine-kinine-analogen.

Dosis mefloquine:

Mefloquine hydrochloride wordt gegeven in een dosis van 1100-1650 mg, afhankelijk van het lichaamsgewicht (LW), verdeeld over twee tot drie doses.

• 30kg≤BW<45kg: 825mg gevolgd door 275mg na 6-8 uur
• 45kg≤BW<60kg: 825mg gevolgd door 550mg na 6-8 uur
• 60kg≤BW: 825 mg gevolgd door 550 mg na 6-8 uur en vervolgens 275 mg 6-8 uur na de tweede dosis Placebo Een vergelijkbaar tablet met niet-actieve gradiënten werd speciaal vervaardigd voor het onderzoek door het bedrijf EVA Pharma. De placebo-tabletten lijken precies op de mefloquine-tabletten met actieve behandeling (dezelfde vorm, grootte en kleur).

Blindering en randomisatie De deelnemers worden willekeurig toegewezen (lokaal in elk centrum) in een verhouding van 1:1 om hetzij Mefloquine (1100-1650 mg afhankelijk van het lichaamsgewicht), hetzij oraal, hetzij hetzelfde aantal placebotabletten te krijgen (controlegroep ). Patiënten krijgen achtereenvolgens een randomisatienummer toegewezen dat is gegenereerd door een onafhankelijke statisticus. De randomisatievolgorde zal door de centrale coördinatiecommissie van de studie in voorverzegelde enveloppen worden verstrekt. Personen die betrokken zijn bij randomisatie en maskering zullen niet betrokken zijn bij de rest van het onderzoek.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) DSMB wordt aangesteld door de hoofdonderzoeker van het onderzoek. De voorgestelde commissie is onafhankelijk van het onderzoeksteam. DSMB is verantwoordelijk voor 1) het periodiek beoordelen en evalueren van de verzamelde onderzoeksgegevens voor de veiligheid van de deelnemers, het studiegedrag en de voortgang, en, indien van toepassing, de werkzaamheid, en 2) het doen van aanbevelingen aan het onderzoeksteam met betrekking tot de voortzetting, wijziging of beëindiging van de proces.

Klinische en laboratoriumbewaking:

COVID-19-antilichamen (sneltest; IgG en IgM) worden uitgevoerd vóór randomisatie; positief testresultaat zal een uitsluitingscriterium zijn, terwijl die met negatieve resultaten in het onderzoek zullen worden opgenomen. Klinische, laboratoriumgegevens en resultaten van nasofaryngeale uitstrijkjes worden uitgevoerd en geregistreerd op het moment van randomisatie en na 2 weken, of wanneer symptomen of tekenen van COVID-19-infectie optraden.

Infectie zal worden gecontroleerd door middel van kwantitatieve real-time RT-PCR-testen voor seriële orofaryngeale uitstrijkjes die op dezelfde data zijn verkregen.

Uitkomstmaten:

1. Effectiviteitsresultaten:

   1. De werkzaamheid van mefloquine zal worden gemeten door de detectie van het verschil in het aantal COVID-19-infecties in beide groepen vanaf het moment van randomisatie.
   2. Ernst van de ziekte voor degenen die tijdens de onderzoeksperiode zijn geïnfecteerd.
2. Veiligheidsresultaten:

Veiligheidsresultaten, waaronder bijwerkingen die tijdens de behandeling zullen optreden, ernstige bijwerkingen en voortijdige stopzetting van de behandeling, zullen worden beoordeeld en geclassificeerd volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0.

Egyptische ploeg

1. Primaire PI van de proef: Ass. Prof. Mohamed El Kassas
2. Site PI voor Helwan Universitair ziekenhuis: Ass. Prof. Mohamed El Badry
3. Site PI voor Ain Shams Universitair ziekenhuis: Prof/Hany Dabbous
4. Site PI voor Tanta Universitair ziekenhuis: Prof. Mohamed Samir
5. Site PI voor Assiut Universitair ziekenhuis: Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. Site PI voor Fayum Universitair ziekenhuis: Ass. Prof/Esam Ali Hassan
7. Gegevensbeheer: prof. Sameera Ezzat, National Liver Institute, Menufia University
8. Klinische apotheker in elk centrum.
9. Specialist in klinische pathologie in elk centrum.
10. Specialist in gegevensinvoer Statistische analyse Steekproefomvang: 1500 volanteer (750 in elke groep). We plannen een studie van onafhankelijke 2 groepen met 1 controle(s) per geval. Eerdere gegevens geven aan dat de incidentie van infectie onder controles 15% is. Als het werkelijke infectiepercentage voor proefpersonen 10% is, moeten we 686 proefpersonen en 686 controlepersonen bestuderen om de nulhypothese te kunnen verwerpen dat de faalpercentages voor proefpersonen en controlepersonen gelijk zijn aan de waarschijnlijkheid (macht) 0,8. De Type I-foutkans geassocieerd met deze test van deze nulhypothese is 0,05. Op basis van deze berekening worden in totaal 750 proefpersonen in elke groep berekend om de uitvallers te compenseren.

Statistische methoden De gegevens worden geanalyseerd door SPSS V. 23 (SPSS Inc. Uitgebracht in 2015. IBM SPSS-statistieken voor Windows, versie 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). Gegevens worden uitgedrukt in Getal (Nee), percentage (%) gemiddelde (x̅) en standaarddeviatie (SD). OneWay ANOVA is een significantietest die zal worden gebruikt voor het vergelijken van kwantitatieve variabelen van normaal verdeelde gegevens. Daarentegen zal de Kruskal-Wallis-test worden gebruikt voor de vergelijking van kwantitatieve variabelen tussen drie groepen niet normaal verdeelde gegevens.

De primaire werkzaamheidsanalyse zal op een intention-to-treat-basis plaatsvinden en zal alle personen omvatten die gerandomiseerd zullen worden. De tijd tot klinische verbetering zal worden beschreven door middel van een Kaplan-Meier-grafiek en worden vergeleken met een log-rank-test. Hazardratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen worden berekend via het Cox-model voor proportionele gevaren.

Apparatuur Alle deelnemende centra zijn goed uitgerust met de benodigde apparatuur; hetzij voor patiëntenzorg, laboratoriumtesten of radiologiediensten.

Medefedinaliteit:

A. Bescherming van de privacy van de proefpersoon - Alle vrijwilligers zijn verzekerd van hun vertrouwelijkheid, zowel mondeling als in de geïnformeerde toestemmingsformulieren. De faciliteiten zijn strikt beperkt tot het personeel van de onderzoeksinstelling, klinieken en onderzoeksvrijwilligers. Dit wordt bereikt door een verscheidenheid aan strenge beveiligingsmaatregelen. Alle medische dossiers worden in afgesloten ruimtes bewaard. Toegang tot deze gebieden is beperkt tot het klinisch ondersteunend personeel en de PI van de studie. De medische dossiers van vrijwilligers worden gearchiveerd op basis van ID-nummers. Alle formulieren op de kaart, met uitzondering van het toestemmingsformulier, geven alleen het ID-nummer weer.

B. Databasebescherming - Elektronische gegevensopslag is eveneens beperkt, waarbij alleen het gegevensbeheerpersoneel toegang heeft tot databases met vertrouwelijke klinische dossiers, d.w.z. die met naam of andere identificerende informatie.

C. Vertrouwelijkheid tijdens AE-rapportage - Bijwerkingen zullen worden gerapporteerd aan de studie-PI, DSMB en meegedeeld aan de IRB gedurende de hele studie. Gegevens over bijwerkingen worden elk kwartaal geanalyseerd, maar ernstige of levensbedreigende bijwerkingen vereisen onmiddellijke rapportage en follow-up. AE-rapporten en driemaandelijkse samenvattingen bevatten geen onderwerp-identificeerbaar materiaal. Elk bevat alleen de identificatiecode.

Veiligheidsevaluatieplan en studiebeëindiging De studie-PI zal wekelijks de voortgang van de studie controleren, inclusief redenen voor uitval en of alle deelnemers voldeden aan de toelatingscriteria. Verder zullen de voortgang en veiligheid elk kwartaal worden beoordeeld. Deze voortgangsrapporten bevatten informatie over werving, behoud/verloop en AE's en zullen elk kwartaal aan de DSMB worden verstrekt. DSMB zal ook een jaarlijks rapport ontvangen met gegevens die relevant zijn voor de mogelijke vroegtijdige beëindiging van het onderzoek. We plannen een tussentijdse analyse voor mogelijke vroegtijdige stopzetting van de studie wegens superioriteit of nutteloosheid van de experimentele therapie. De tussentijdse analyse wordt uitgevoerd door een onafhankelijke statisticus. De analyse zal worden uitgevoerd op het primaire eindpunt wanneer 50% (n=750) van de patiënten gerandomiseerd is en de 14 dagen durende follow-up heeft voltooid met de tweede nasofaryngeale verwisseling.