Effekten af ​​mefloquin som profylakse mod COVID-19: Et placebokontrol, randomiseret klinisk forsøg

Sigte:

For at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Mefloquine som en profylakse mod SARS-Cov-2-infektion i husholdningskontakter af COVID 19 bekræftede tilfælde.

Primære mål:

• Evaluering af Mefloquines rolle i forebyggelsen af ​​SARS-Cov-2-infektion
• Evaluering af de bivirkninger, der kan opstå ved brug af meflokin.

Sekundære mål:

• Sammenligning af den kliniske sværhedsgrad/resultat af COVID-19-sygdom hos inficerede forsøgspersoner, der fik mefloquin, sammenlignet med dem, der ikke fik lægemidlet.

Patienter og metoder:

Studere design:

Denne undersøgelse er et åbent, randomiseret, placebokontrolleret forsøg. I alt 1500 husstandskontakter af COVID-19 bekræftede tilfælde, som vil deltage i triaging-klinikken på 5 egyptiske universitetscentre (Helwan universitetshospital, Ain Shams universitetshospital, Assiut Universitetshospital, Fayoum universitetshospital og Tanta universitetshospital). Husstandskontakter for COVID-19 bekræftede forsøgspersoner med en beslutning om hjemmeisolering vil blive rekrutteret til at deltage i denne undersøgelse. De rekrutterede forsøgspersoner fra hvert center vil blive tilfældigt tildelt (lokalt i det pågældende center) i 2 grupper (750 frivillige i hver gruppe). 1. gruppe får Mefloquine (1100-1650 mg efter kropsvægt), oralt, mens den anden gruppe får samme antal placebotabletter (kontrolgruppe). Tidligere infektion vil blive udelukket for alle rekrutterede forsøgspersoner ved at teste for tilstedeværelsen af ​​antistoffer mod COVID-19 for at udelukke tidligere infektion. Forsøgspersoner, der er testet negative, vil blive inddelt i en af ​​de 2 undersøgelsesgrupper efter randomisering, og behandlingen påbegyndes straks (enten meflokin eller placebo). Derudover vil der blive taget en nasopharyngeal swap fra hvert rekrutteret forsøgsperson og testet ved PCR for COVID-19 for at udelukke nuværende infektion. Efter at have fået PCR-resultaterne, vil positive tilfælde blive analyseret separat for at teste for sygdommens sværhedsgrad.

Neurologisk og kardiologisk vurdering vil blive udført for alle frivillige før rekruttering for at udelukke tilstedeværelsen af ​​enhver kontraindikation for Mefloquin-indtagelse. Begge grupper vil blive fulgt klinisk op for at påvise ethvert symptom eller tegn på COVID-19-infektion i 2 uger (i perioden med hjemmeisolation). Nasopharyngeal swap med PCR for COVID-19 vil blive udført for alle inkluderede forsøgspersoner i slutningen af ​​opfølgningsperioden (14 dage), eller ved forekomsten af ​​symptomer eller tegn, der tyder på COVID-19-infektion.

Primære slutpunkter for undersøgelsen er enten:

• Slut på opfølgningsperiode (2 uger)
• Bekræftet diagnose af COVID-19-infektion i løbet af undersøgelsestiden Indledende alvorlighedsvurdering af COVID-19-infektion vil blive foretaget hos alle inficerede forsøgspersoner i begge grupper for at sammenligne sværhedsgraden, udover at følge op på de inficerede forsøgspersoners skæbne.

Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere. Forsøget vil blive gennemført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen og retningslinjerne for god klinisk praksis fra den internationale konference om harmonisering. Efterforskerne står inde for datafuldstændighed og nøjagtighed og overholdelse af forsøgsprotokollen.

Inklusionskriterier:

Denne undersøgelse vil omfatte frivillige husstandskontakt af COVID 19-bekræftede tilfælde, som deltager i triageklinikken i de deltagende centre. Inkluderede personer bør være > 18 år og under 65 år uden kontraindikationer for brug af meflokin.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med tidligere bekræftet COVID-19-infektion.
• Drægtige og ammende hunner.
• Mennesker med neuropsykiatriske lidelser: myasthenia gravis, epilepsi, psykotisk lidelse, skizofreni, gentagne episoder af angst, depression.
• Mennesker med levercirrhose eller forhøjede leverenzymer.
• Personer med arytmier eller forlænget QT-interval på EKG.
• Personer med en historie med kinidin-kininanalogallergi.

Mefloquin dosis:

Mefloquinhydrochlorid vil blive givet i en dosis på 1100-1650 mg, alt efter kropsvægt (BW), opdelt i to til tre doser.

• 30 kg≤BW<45kg: 825mg efterfulgt af 275mg efter 6-8 timer
• 45kg≤BW<60kg: 825mg efterfulgt af 550mg efter 6-8 timer
• 60 kg≤BW: 825mg efterfulgt af 550mg efter 6-8 timer og derefter 275mg 6-8 timer efter anden dosis Placebo En lignende tablet med ikke-aktive gradienter blev specifikt fremstillet til undersøgelsen af ​​EVA Pharma company. Placebo-tabletterne ligner nøjagtigt de aktive behandlings-mefloquin-tabletter (samme form, størrelse og farve).

Blindning og randomisering Deltagerne vil blive tildelt tilfældigt (lokalt i hvert center) i forholdet 1:1 til at modtage enten Mefloquine (1100-1650 mg afhængig af kropsvægt), oralt eller til at modtage det samme antal placebotabletter (kontrolgruppe) ).Patienter vil sekventielt blive tildelt et randomiseringsnummer, der blev genereret af en uafhængig statistiker. Randomiseringssekvensen vil blive leveret i præ-forseglede kuverter af undersøgelsens centrale koordinationskomité. Personer involveret i randomisering og maskering vil ikke være involveret i resten af ​​forsøget.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) DSMB vil blive udpeget af undersøgelsens hovedinvestigator. Det foreslåede udvalg vil være uafhængigt af efterforskerteamet. DSMB vil være ansvarlig for 1) periodisk at gennemgå og evaluere de akkumulerede undersøgelsesdata for deltagernes sikkerhed, undersøgelsesgennemførelse og fremskridt, og, når det er relevant, effektivitet, og 2) komme med anbefalinger til investigatorteamet vedrørende fortsættelse, ændring eller afslutning af forsøg.

Klinisk og laboratorieovervågning:

COVID-19 antistoffer (hurtig test; IgG og IgM) vil blive udført før randomisering; positive testresultater vil være et eksklusionskriterium, mens dem med negative resultater vil indgå i undersøgelsen. Resultater af kliniske, laboratoriedata og nasopharyngeale podninger vil blive udført og registreret på tidspunktet for randomisering og efter 2 uger, eller når symptomer eller tegn på COVID-19-infektion opstod.

Infektion vil blive kontrolleret gennem kvantitativ RT-PCR-test i realtid for serielle prøver fra svælgpodning opnået på samme datoer.

Resultatmål:

1. Effektivitetsresultater:

   1. Effekten af ​​Mefloquine vil blive målt ved påvisning af forskellen i antallet af COVID-19-infektioner i begge grupper fra randomiseringstidspunktet.
   2. Sygdommens sværhedsgrad for de inficerede i undersøgelsesperioden.
2. Sikkerhedsresultater:

Sikkerhedsresultater, herunder uønskede hændelser, der vil opstå under behandlingen, alvorlige bivirkninger og for tidlig seponering af behandlingen, vil blive vurderet og klassificeret i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0.

egyptisk hold

1. Primær PI i forsøget: Ass. Prof/ Mohamed El Kassas
2. Site PI for Helwan University hospital: Ass. Prof/ Mohamed El Badry
3. Site PI for Ain Shams Universitetshospital: Prof/Hany Dabbous
4. Site PI for Tanta Universitetshospital: Prof/ Mohamed Samir
5. Site PI for Assiut Universitetshospital: Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. Site PI for Fayum Universitetshospital: Ass. Prof/Esam Ali Hassan
7. Datahåndtering: Prof. Sameera Ezzat, National Liver Institute, Menufia University
8. Klinisk farmaceut i hvert center.
9. Klinisk patologi specialist i hvert cener.
10. Dataindtastningsspecialist Statistisk Analyse Prøvestørrelse: 1500 frivillige (750 i hver gruppe). Vi planlægger en undersøgelse af uafhængige 2 grupper med 1 kontrol(er) pr. case. Tidligere data indikerer, at forekomsten af ​​infektion blandt kontroller er 15 %. Hvis den sande forekomst af infektionsraten for forsøgspersoner er 10 %, bliver vi nødt til at studere 686 forsøgspersoner og 686 kontrolpersoner for at kunne afvise nulhypotesen om, at fejlraten for forsøgs- og kontrolpersoner er lig med sandsynlighed (power) 0,8. Type I fejlsandsynligheden forbundet med denne test af denne nulhypotese er 0,05. Ud fra denne beregning vil der blive beregnet i alt 750 forsøgspersoner i hver gruppe for at kompensere for frafaldet.

Statistiske metoder Dataene vil blive analyseret af SPSS V. 23 (SPSS Inc. Udgivet 2015. IBM SPSS-statistik for Windows, version 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). Data vil blive udtrykt i antal (Nej), procent (%) middelværdi (x̅) og standardafvigelse (SD). OneWay ANOVA er en signifikanstest, der vil blive brugt til sammenligning af kvantitative variabler for normalfordelte data. I modsætning hertil vil Kruskal-Wallis testen blive brugt til sammenligning af kvantitative variable mellem tre grupper af ikke normalfordelte data.

Primær effektanalyse vil være på intention-to-treat-basis og vil omfatte alle de personer, der vil blive randomiseret. Tiden til klinisk forbedring vil blive beskrevet af Kaplan-Meier plot og sammenlignet med en log-rank test. Fareforhold med 95 % konfidensintervaller vil blive beregnet gennem Cox proportional-hazards-modellen.

Udstyr Alle deltagende centre er veludstyrede med det nødvendige udstyr; enten til patientpleje, laboratorieundersøgelser eller radiologitjenester.

Kofedinitialitet:

A. Beskyttelse af emnets privatliv - Alle frivillige er sikret deres fortrolighed både mundtligt og i de informerede samtykkeformularer. Faciliteterne er strengt begrænset til personalet på forskningsinstitutionen, klinikker og til forskningsfrivillige. Dette opnås ved en række strenge sikkerhedsforanstaltninger. Alle journaler skal opbevares i aflåste områder. Adgang til disse områder er begrænset til det kliniske støttepersonale og undersøgelsens PI. Frivilliges journaler arkiveres efter ID-numre. Alle formularer på skemaet, med undtagelse af samtykkeerklæring, viser kun ID-nummeret.

B. Databasebeskyttelse - Elektronisk datalagring er tilsvarende begrænset, idet kun dataadministrationspersonalet har adgang til databaser, der indeholder fortrolige kliniske optegnelser, dvs. dem, der indeholder navn eller anden identificerende information.

C. Fortrolighed under AE-rapportering - Uønskede hændelser vil blive rapporteret til undersøgelsens PI, DSMB og anmeldt til IRB under hele forsøget. Bivirkningsdata vil blive analyseret kvartalsvis, men alvorlige eller livstruende bivirkninger kræver øjeblikkelig rapportering og opfølgning. AE-rapporter og kvartalsoversigter vil ikke indeholde emneidentificerbart materiale. Hver vil kun inkludere identifikationskoden.

Sikkerhedsgennemgangsplan og studieafslutning Studiets PI vil overvåge undersøgelsens fremskridt ugentligt, herunder årsager til nedslidning og om alle deltagere opfyldte adgangskriterierne. Yderligere vil fremskridt og sikkerhed blive gennemgået kvartalsvis. Disse fremskridtsrapporter vil indeholde oplysninger om rekruttering, fastholdelse/nedslidning og AE'er og vil blive leveret til DSMB kvartalsvis. DSMB vil også modtage en årlig rapport, der beskriver data, der er relevante for den mulige tidlige afslutning af undersøgelsen. Vi planlægger en foreløbig analyse for mulig tidlig afslutning af forsøget for overlegenhed eller nytteløshed af den eksperimentelle terapi. Den foreløbige analyse vil blive udført af en uafhængig statistiker. Analysen vil blive udført på det primære endepunkt, når 50 % (n=750) af patienterne er blevet randomiseret og har afsluttet de 14 dages opfølgning med den anden nasopharyngeal swap udført.