Skuteczność meflochiny jako profilaktyki przeciwko COVID-19: randomizowane badanie kliniczne z kontrolą placebo

Cel:

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa Meflochiny jako profilaktyki zakażenia SARS-Cov-2 w kontaktach domowych z potwierdzonymi przypadkami COVID 19.

Główne cele:

• Ocena roli meflochiny w zapobieganiu zakażeniu SARS-Cov-2
• Ocena działań niepożądanych, które mogą wynikać ze stosowania Mefloquine.

Cele drugorzędne:

• Porównanie nasilenia klinicznego/skutków choroby COVID-19 u zakażonych osób, które otrzymały Mefloquine, z tymi, które nie otrzymały leku.

Pacjenci i metody:

Projekt badania:

To badanie jest otwartym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem. W sumie 1500 kontaktów domowych z potwierdzonymi przypadkami COVID-19, którzy będą uczestniczyć w klinice segregacyjnej 5 egipskich ośrodków uniwersyteckich (szpital uniwersytecki Helwan, szpital uniwersytecki Ain Shams, szpital uniwersytecki Assiut, szpital uniwersytecki Fayoum i szpital uniwersytecki Tanta). Kontakty domowe osób z potwierdzonym COVID-19 z decyzją o izolacji domowej zostaną zrekrutowane do udziału w tym badaniu. Zrekrutowani badani z każdego ośrodka zostaną losowo przydzieleni (lokalnie w tym ośrodku) do 2 grup (po 750 ochotników w każdej grupie). Pierwsza grupa otrzyma Mefloquine (1100-1650 mg w zależności od masy ciała) doustnie, podczas gdy druga grupa otrzyma taką samą liczbę tabletek placebo (grupa kontrolna). Wcześniejsza infekcja zostanie wykluczona dla wszystkich rekrutowanych osób poprzez badanie na obecność przeciwciał przeciwko COVID-19 w celu wykluczenia wcześniejszej infekcji. Pacjenci, u których wynik testu był negatywny, zostaną przydzieleni do jednej z 2 grup badawczych po randomizacji, a leczenie zostanie rozpoczęte natychmiast (meflochina lub placebo). Ponadto od każdego zrekrutowanego pacjenta zostanie pobrana zamiana nosogardła i przetestowana metodą PCR na obecność COVID-19 w celu wykluczenia aktualnej infekcji. Po uzyskaniu wyników PCR pozytywne przypadki będą analizowane oddzielnie w celu zbadania ciężkości choroby.

Ocena neurologiczna i kardiologiczna zostanie przeprowadzona u wszystkich ochotników przed rekrutacją, aby wykluczyć obecność jakichkolwiek przeciwwskazań do przyjmowania meflochiny. Obie grupy będą objęte obserwacją kliniczną w celu wykrycia jakichkolwiek objawów zakażenia COVID-19 przez 2 tygodnie (w okresie domowej izolacji). Zamiana nosowo-gardłowa metodą PCR w kierunku COVID-19 zostanie przeprowadzona u wszystkich włączonych pacjentów pod koniec okresu obserwacji (14 dni) lub po pojawieniu się objawów sugerujących zakażenie COVID-19.

Głównymi punktami końcowymi badania są:

• Koniec okresu obserwacji (2 tygodnie)
• Potwierdzona diagnoza zakażenia COVID-19 w czasie badania Wstępna ocena ciężkości zakażenia COVID-19 zostanie przeprowadzona u wszystkich zakażonych osób w obu grupach w celu porównania ciężkości, oprócz śledzenia losów zakażonych osób.

Od wszystkich uczestników zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej oraz wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji. Badacze gwarantują kompletność i dokładność danych oraz przestrzeganie protokołu badania.

Kryteria przyjęcia:

Badanie to obejmie ochotników, którzy mieli kontakt z gospodarstwem domowym z potwierdzonymi przypadkami COVID 19, którzy uczęszczają do kliniki segregacji w uczestniczących ośrodkach. Zakwalifikowane osoby powinny być w wieku >18 lat i poniżej 65 lat, bez przeciwwskazań do stosowania Mefloquine.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby z historią wcześniej potwierdzonej infekcji COVID-19.
• Samice w ciąży i karmiące.
• Osoby z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi: myasthenia gravis, padaczka, zaburzenia psychotyczne, schizofrenia, powtarzające się epizody lękowe, depresja.
• Osoby z marskością wątroby lub podwyższonymi enzymami wątrobowymi.
• Osoby z arytmiami lub wydłużonym odstępem QT w EKG.
• Osoby z historią alergii na chinidynę i analogi chininy.

Dawka meflochiny:

Chlorowodorek meflochiny będzie podawany w dawce 1100-1650 mg, w zależności od masy ciała (m.c.), podzielonej na dwie do trzech dawek.

• 30kg≤BW<45kg: 825mg, a następnie 275mg po 6-8 godzinach
• 45kg≤BW<60kg: 825mg, a następnie 550mg po 6-8 godzinach
• 60kg≤BW: 825mg, a następnie 550mg po 6-8 godzinach i następnie 275mg 6-8 godzin po drugiej dawce Placebo. Podobna tabletka nieaktywnych gradientów została specjalnie wyprodukowana do badania przez firmę EVA Pharma. Tabletki placebo dokładnie przypominają aktywne tabletki meflochiny (taki sam kształt, rozmiar i kolor).

Zaślepienie i randomizacja Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni (lokalnie w każdym ośrodku) w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej meflochinę (1100-1650 mg w zależności od masy ciała) doustnie lub taką samą liczbę tabletek placebo (grupa kontrolna ).Pacjenci będą sekwencyjnie przypisywani do numeru randomizacji, który został wygenerowany przez niezależnego statystyka. Sekwencja randomizacji zostanie dostarczona w zapieczętowanych kopertach przez centralny komitet koordynacyjny badania. Osoby biorące udział w randomizacji i maskowaniu nie będą uczestniczyć w pozostałej części badania.

Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (DSMB) DSMB zostanie wyznaczona przez głównego badacza badania. Proponowana komisja będzie niezależna od zespołu badawczego. DSMB będzie odpowiedzialna za 1) okresowy przegląd i ocenę zgromadzonych danych badawczych pod kątem bezpieczeństwa uczestników, przebiegu badania i postępów oraz, w stosownych przypadkach, skuteczności, oraz 2) wydawanie zespołowi badawczemu zaleceń dotyczących kontynuacji, modyfikacji lub zakończenia badania test.

Monitorowanie kliniczne i laboratoryjne:

przeciwciała COVID-19 (szybki test; IgG i IgM) zostaną wykonane przed randomizacją; pozytywny wynik testu będzie kryterium wykluczenia, natomiast osoby z wynikiem negatywnym zostaną włączone do badania. Dane kliniczne, laboratoryjne i wyniki wymazów z jamy nosowo-gardłowej zostaną zebrane i zapisane w czasie randomizacji i po 2 tygodniach lub po pojawieniu się objawów podmiotowych lub podmiotowych zakażenia COVID-19.

Zakażenie zostanie sprawdzone za pomocą ilościowego testu RT-PCR w czasie rzeczywistym dla seryjnych próbek wymazów z jamy ustnej i gardła pobranych w tych samych terminach.

Mierniki rezultatu:

1. Wyniki skuteczności:

   1. Skuteczność Mefloquine będzie mierzona poprzez wykrycie różnicy w częstości zakażenia COVID-19 w obu grupach od czasu randomizacji.
   2. Nasilenie choroby u osób zakażonych w okresie badania.
2. Wyniki bezpieczeństwa:

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa, w tym zdarzenia niepożądane, które wystąpią podczas leczenia, poważne zdarzenia niepożądane i przedwczesne przerwanie leczenia zostaną ocenione i sklasyfikowane zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, wersja 4.0.

ekipa egipska

1. Główny PI procesu: Ass. Prof. Mohamed El Kassas
2. Adres IP witryny dla szpitala uniwersyteckiego Helwan: Ass. Prof. Mohamed El Badry
3. Dane identyfikacyjne witryny szpitala uniwersyteckiego Ain Shams: prof./Hany Dabbous
4. Identyfikator terenu dla szpitala Uniwersytetu Tanta: Prof/ Mohamed Samir
5. Identyfikator lokalizacji dla szpitala Assiut University: Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. Adres IP placówki dla szpitala uniwersyteckiego w Fajum: doc. Prof/Esam Ali Hassan
7. Zarządzanie danymi: Prof. Sameera Ezzat, National Liver Institute, Menufia University
8. Farmaceuta kliniczny w każdym ośrodku.
9. Specjalista patologii klinicznej w każdym ośrodku.
10. Specjalista ds. wprowadzania danych Analiza statystyczna Wielkość próby: 1500 ochotników (750 w każdej grupie). Planujemy badanie niezależnych 2 grup z 1 kontrolą (kontrolami) na przypadek. Wcześniejsze dane wskazują, że częstość występowania infekcji wśród kontroli wynosi 15%. Jeśli rzeczywista częstość występowania infekcji u osób eksperymentalnych wynosi 10%, będziemy musieli zbadać 686 osób eksperymentalnych i 686 osób kontrolnych, aby móc odrzucić hipotezę zerową, że wskaźniki niepowodzeń u osób eksperymentalnych i kontrolnych są równe prawdopodobieństwu (mocy) 0,8. Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z tym testem tej hipotezy zerowej wynosi 0,05. Na podstawie tych obliczeń obliczona zostanie łączna liczba 750 osób w każdej grupie, aby zrekompensować odpady.

Metody statystyczne Dane będą analizowane przez SPSS V. 23 (SPSS Inc. Wydany 2015. Statystyki IBM SPSS dla systemu Windows, wersja 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). Dane zostaną wyrażone jako liczba (nr), procent (%) średnia (x̅) i odchylenie standardowe (SD). Jednokierunkowa ANOVA jest testem istotności, który posłuży do porównania zmiennych ilościowych danych o rozkładzie normalnym. Natomiast test Kruskala-Wallisa posłuży do porównania zmiennych ilościowych między trzema grupami danych o rozkładzie nienormalnym.

Podstawowa analiza skuteczności będzie oparta na zamiarze leczenia i obejmie wszystkie osoby, które zostaną zrandomizowane. Czas do poprawy klinicznej zostanie opisany za pomocą wykresu Kaplana-Meiera i porównany z testem log-rank. Współczynniki ryzyka z 95% przedziałami ufności zostaną obliczone za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

Sprzęt Wszystkie uczestniczące ośrodki są dobrze wyposażone w niezbędny sprzęt; albo za opiekę nad pacjentami, badania laboratoryjne lub usługi radiologiczne.

kofedynalność:

A. Ochrona prywatności podmiotu — wszyscy wolontariusze są zapewniani o poufności zarówno ustnie, jak iw formularzach świadomej zgody. Obiekty są ściśle ograniczone do personelu instytucji badawczej, klinik i wolontariuszy badawczych. Osiąga się to za pomocą różnych rygorystycznych środków bezpieczeństwa. Cała dokumentacja medyczna ma być przechowywana w zamkniętych pomieszczeniach. Dostęp do tych obszarów jest ograniczony do personelu wsparcia klinicznego i PI badania. Dokumentacja medyczna wolontariuszy prowadzona jest według numerów identyfikacyjnych. Wszystkie formularze na wykresie, z wyjątkiem formularza zgody, wyświetlają tylko numer identyfikacyjny.

B. Ochrona bazy danych – elektroniczne przechowywanie danych podlega podobnym ograniczeniom, przy czym dostęp do baz danych zawierających poufne dane kliniczne, tj. zawierających nazwisko lub inne informacje umożliwiające identyfikację, ma tylko personel zarządzający danymi.

C. Poufność podczas zgłaszania działań niepożądanych — Zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do PI badania, DSMB i zgłaszane do IRB przez cały czas trwania badania. Dane dotyczące zdarzeń niepożądanych będą analizowane co kwartał, ale poważne lub zagrażające życiu zdarzenia niepożądane wymagają natychmiastowego zgłaszania i działań następczych. Raporty AE i kwartalne podsumowania nie będą zawierać materiałów umożliwiających identyfikację podmiotu. Każdy będzie zawierał tylko kod identyfikacyjny.

Plan przeglądu bezpieczeństwa i zakończenie badania Kierownik badania będzie co tydzień monitorował postęp badania, w tym przyczyny wyniszczenia oraz to, czy wszyscy uczestnicy spełnili kryteria wstępne. Ponadto postępy i bezpieczeństwo będą weryfikowane co kwartał. Te raporty z postępów będą zawierać informacje na temat rekrutacji, retencji/odpływu i AE i będą dostarczane do DSMB co kwartał. DSMB otrzyma również roczny raport zawierający szczegółowe dane dotyczące ewentualnego wcześniejszego zakończenia badania. Planujemy tymczasową analizę możliwego wcześniejszego zakończenia badania pod kątem wyższości lub daremności terapii eksperymentalnej. Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona przez niezależnego statystyka. Analiza zostanie przeprowadzona w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, gdy 50% (n=750) pacjentów zostanie zrandomizowanych i zakończy 14-dniową obserwację z drugą wymianą nosogardzieli.