甲氟喹预防 COVID-19 的疗效：安慰剂对照、随机临床试验

目的：

评估甲氟喹预防 COVID 19 确诊病例家庭接触者感染 SARS-Cov-2 的有效性和安全性。

主要目标：

• 评估甲氟喹在预防 SARS-Cov-2 感染中的作用
• 评估使用甲氟喹可能导致的副作用。

次要目标：

• 比较接受甲氟喹和未接受药物的受感染受试者的 COVID-19 疾病的临床严重程度/结果。

患者和方法：

学习规划：

本研究是一项开放标签、随机、安慰剂对照试验。 共有 1500 名 COVID-19 确诊病例的家庭接触者将参加 5 个埃及大学中心（Helwan 大学医院、Ain Shams 大学医院、Assiut 大学医院、Fayoum 大学医院和 Tanta 大学医院）的分诊门诊。 将招募决定居家隔离的 COVID-19 确诊受试者的家庭接触者参与本研究。 从每个中心招募的受试者将被随机分配（在该中心当地）分为 2 组（每组 750 名志愿者）。 第一组将口服甲氟喹（1100-1650 毫克，根据体重），而另一组将接受相同数量的安慰剂片剂（对照组）。 通过测试是否存在针对 COVID-19 的抗体以排除先前感染，将排除所有招募受试者的先前感染。 测试呈阴性的受试者将在随机化后分配到 2 个研究组之一，并立即开始治疗（甲氟喹或安慰剂）。 此外，将从每位招募的受试者身上取出鼻咽交换物，并通过 PCR 检测 COVID-19 以排除当前感染。 获得 PCR 结果后，将对阳性病例进行单独分析，以检测疾病的严重程度。

招募前将对所有志愿者进行神经学和心脏评估，以排除甲氟喹摄入的任何禁忌症。 将对两组进行为期 2 周（居家隔离期间）的临床随访，以检测 COVID-19 感染的任何症状或体征。 将在随访期（14 天）结束时，或在出现提示 COVID-19 感染的症状或体征时，对所有纳入的受试者进行针对 COVID-19 的 PCR 鼻咽交换。

研究的主要终点是：

• 随访期结束（2 周）
• 在研究期间确认诊断为 COVID-19 感染 将对两组中的所有感染受试者进行 COVID-19 感染的初步严重程度评估，以比较严重程度，此外还要跟踪感染受试者的命运。

将从所有参与者处获得书面知情同意书。 该试验将根据赫尔辛基宣言的原则和国际协调会议的良好临床实践指南进行。 研究人员保证数据的完整性和准确性以及对试验方案的遵守。

纳入标准：

这项研究将包括在参与中心的分诊诊所就诊的 COVID 19 确诊病例的志愿者家庭接触者。 包括的人应为 > 18 岁且小于 65 岁，没有使用甲氟喹的任何禁忌症。

排除标准：

• 有先前确诊的 COVID-19 感染史的人。
• 怀孕和哺乳期的女性。
• 患有神经精神疾病的人：重症肌无力、癫痫、精神病、精神分裂症、反复发作的焦虑症、抑郁症。
• 肝硬化或肝酶升高的人。
• 心电图上有心律失常或 QT 间期延长的人。
• 有奎尼丁-奎宁类似物过敏史的人。

甲氟喹剂量：

盐酸甲氟喹的给药剂量为 1100-1650 毫克，根据体重 (BW) 分为两到三剂。

• 30kg≤BW<45kg：825mg，6-8小时后275mg
• 45kg≤BW<60kg：825mg，6-8小时后550mg
• 60kg≤BW：825mg，6-8 小时后 550mg，第二次给药后 6-8 小时 275mg 安慰剂片剂与活性药物甲氟喹片剂完全相似（相同的形状、大小和颜色）。

盲法和随机化 参与者将以 1:1 的比例随机分配（在每个中心当地）接受口服甲氟喹（1100-1650 毫克，根据体重），或接受相同数量的安慰剂药片（对照组).患者将按顺序分配一个由独立统计学家生成的随机编号。 研究的中央协调委员会将在预先密封的信封中提供随机序列。 参与随机化和掩蔽的个人将不会参与试验的其余部分。

数据和安全监察委员会 (DSMB) DSMB 将由研究首席研究员任命。 建议的委员会将独立于研究团队。 DSMB 将负责 1) 定期审查和评估参与者安全、研究实施和进展的累积研究数据，并在适当时评估有效性，以及 2) 向研究团队提出有关继续、修改或终止研究的建议审判。

临床和实验室监测：

COVID-19 抗体（快速测试；IgG 和 IgM）将在随机化之前完成；阳性检测结果为排除标准，阴性者纳入研究。 将在随机分组时和 2 周后，或出现 COVID-19 感染的症状或体征时，完成并记录临床、实验室数据和鼻咽拭子结果。

将通过对同一日期获得的连续口咽拭子样本进行定量实时 RT-PCR 检测来检查感染情况。

结果措施：

1. 疗效结果：

   1. 甲氟喹的疗效将通过检测随机分组时两组 COVID-19 感染率的差异来衡量。
   2. 研究期间感染者的疾病严重程度。
2. 安全成果：

将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版评估和分类安全结果，包括治疗期间发生的不良事件、严重不良事件和过早停止治疗。

埃及队

1. 试验的主要 PI：Ass。 教授/ Mohamed El Kassas
2. Helwan 大学医院的现场负责人：Ass。 教授/ Mohamed El Badry
3. Ain Shams 大学医院现场负责人：Prof/Hany Dabbous
4. 坦塔大学医院现场负责人：Prof/ Mohamed Samir
5. Assiut 大学医院现场负责人：Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. Fayum 大学医院的现场负责人：Ass。 埃萨姆·阿里·哈桑教授
7. 数据管理：Menufia 大学国家肝脏研究所 Sameera Ezzat 教授
8. 每个中心的临床药师。
9. 每个中心的临床病理专家。
10. 数据输入专家统计分析样本量：1500 名志愿者（每组 750 名）。 我们计划对独立的 2 组进行研究，每个病例有 1 个对照。 先前的数据表明，对照组的感染发生率为 15%。 如果实验对象感染率的真实发生率为 10%，我们将需要研究 686 名实验对象和 686 名对照对象才能拒绝原假设，即实验对象和对照对象的失败率与概率（功效）相等0.8。 与此原假设检验相关的 I 类错误概率为 0.05。 基于此计算，将计算每组中总共 750 名受试者以补偿辍学。

统计方法 数据将通过 SPSS V.23 (SPSS Inc. 2015 年发布。 IBM SPSS statistics for windows, version 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). 数据将以数字 (No)、百分比 (%) 平均值 (x̅) 和标准偏差 (SD) 表示。 单向方差分析是一种显着性检验，用于比较正态分布数据的定量变量。 相比之下，Kruskal-Wallis 检验将用于比较三组非正态分布数据之间的定量变量。

主要疗效分析将以意向治疗为基础，并将包括所有将被随机分组​​的人。 临床改善的时间将通过 Kaplan-Meier 图进行描述，并与对数秩检验进行比较。 将通过 Cox 比例风险模型计算具有 95% 置信区间的风险比。

设备 所有参与中心都配备了必要的设备；用于患者护理、实验室测试或放射学服务。

共性：

A. 受试者隐私的保护——所有志愿者在口头上和知情同意书上都保证他们的机密性。 这些设施严格限于研究机构、诊所的工作人员和研究志愿者。 这是通过各种严格的安全措施实现的。 所有医疗记录都应存放在上锁区域。 进入这些区域仅限于临床支持人员和研究的 PI。 志愿者的病历根据身份证号码归档。 图表上的所有表格，同意书除外，仅显示 ID 号。

B. 数据库保护——电子数据存储同样受到限制，只有数据管理人员可以访问包含机密临床记录的数据库，即包含姓名或其他识别信息的数据库。

C. AE 报告期间的保密性——在整个试验过程中，不良事件将报告给研究 PI、DSMB 并通知 IRB。 不良事件数据将每季度进行一次分析，但严重或危及生命的不良事件需要立即报告和跟进。 AE 报告和季度总结将不包括受试者可识别的材料。 每个将仅包含识别码。

安全审查计划和研究终止 研究 PI 将每周监测研究的进展，包括流失原因以及是否所有参与者都符合入组标准。 此外，将每季度审查一次进展和安全性。 这些进度报告将包括有关招聘、保留/流失和 AE 的信息，并将每季度提供给 DSMB。 DSMB 还将收到一份年度报告，详细说明与可能提前终止研究相关的数据。 我们计划对可能因实验疗法的优越性或无效性而提前终止试验进行中期分析。 中期分析将由独立的统计学家进行。 当 50% (n=750) 的患者被随机分配并完成 14 天的随访并完成第二次鼻咽置换时，将对主要终点进行分析。