Efficacité de la méfloquine comme prophylaxie contre le COVID-19 : un essai clinique randomisé contrôlé par placebo

But:

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de la méfloquine en tant que prophylaxie contre l'infection par le SRAS-Cov-2 chez les contacts familiaux des cas confirmés de COVID 19.

Objectifs principaux:

• Évaluation du rôle de la méfloquine dans la prévention de l'infection par le SRAS-Cov-2
• Évaluation des effets secondaires pouvant résulter de l'utilisation de la méfloquine.

Objectifs secondaires :

• Comparer la gravité clinique/le résultat de la maladie COVID-19 chez les sujets infectés qui ont reçu de la méfloquine par rapport à ceux qui n'ont pas reçu le médicament.

Patients et méthodes:

Étudier le design:

Cette étude est un essai ouvert, randomisé, contrôlé par placebo. Un total de 1500 contacts familiaux de cas confirmés de COVID-19 qui se rendront à la clinique de triage de 5 centres universitaires égyptiens (hôpital universitaire Helwan, hôpital universitaire Ain Shams, hôpital universitaire Assiut, hôpital universitaire Fayoum et hôpital universitaire Tanta). Les contacts familiaux des sujets confirmés COVID-19 avec une décision d'isolement à domicile seront recrutés pour participer à cette étude. Les sujets recrutés dans chaque centre seront répartis au hasard (localement dans ce centre) en 2 groupes (750 volontaires dans chaque groupe). Le 1er groupe recevra de la méfloquine (1100-1650 mg selon le poids corporel), par voie orale, tandis que l'autre groupe recevra le même nombre de comprimés placebo (groupe témoin). Une infection antérieure sera exclue pour tous les sujets recrutés en testant la présence d'anticorps contre le COVID-19 pour exclure une infection antérieure. Les sujets testés négatifs seront répartis dans l'un des 2 groupes d'étude après randomisation, et le traitement sera commencé immédiatement (soit méfloquine, soit placebo). De plus, un échange nasopharyngé sera prélevé sur chaque sujet recruté et testé par PCR pour COVID-19 afin d'exclure l'infection actuelle. Après avoir obtenu les résultats de la PCR, les cas positifs seront analysés séparément pour tester la gravité de la maladie.

Une évaluation neurologique et cardiaque sera effectuée pour tous les volontaires avant le recrutement afin d'exclure la présence de toute contre-indication à la prise de méfloquine. Les deux groupes seront suivis cliniquement pour détecter tout symptôme ou signe d'infection au COVID-19 pendant 2 semaines (pendant la période d'isolement à domicile). Un swap nasopharyngé avec PCR pour COVID-19 sera effectué pour tous les sujets inclus à la fin de la période de suivi (14 jours), ou à l'apparition de symptômes ou de signes suggérant une infection à COVID-19.

Les principaux critères d'évaluation de l'étude sont soit :

• Fin de la période de suivi (2 semaines)
• Diagnostic confirmé d'infection au COVID-19 pendant la durée de l'étude Une évaluation initiale de la gravité de l'infection au COVID-19 sera effectuée chez tous les sujets infectés des deux groupes afin de comparer la gravité, en plus du suivi du sort des sujets infectés.

Un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les participants. L'essai sera mené conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki et aux lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques de la Conférence internationale sur l'harmonisation. Les enquêteurs garantissent l'exhaustivité et l'exactitude des données et le respect du protocole de l'essai.

Critère d'intégration:

Cette étude inclura des contacts familiaux bénévoles des cas confirmés de COVID 19 qui fréquentent la clinique de triage dans les centres participants. Les personnes incluses doivent être âgées de plus de 18 ans et de moins de 65 ans, sans aucune contre-indication à l'utilisation de la méfloquine.

Critère d'exclusion:

• Les personnes ayant des antécédents d'infection antérieure confirmée au COVID-19.
• Femelles gestantes et allaitantes.
• Personnes atteintes de troubles neuropsychiatriques : myasthénie grave, épilepsie, trouble psychotique, schizophrénie, épisodes répétés d'anxiété, dépression.
• Les personnes atteintes de cirrhose du foie ou d'enzymes hépatiques élevées.
• Les personnes souffrant d'arythmies ou d'un intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme.
• Les personnes ayant des antécédents d'allergie aux analogues de la quinidine-quinine.

Dose de méfloquine :

Le chlorhydrate de méfloquine sera administré à une dose de 1100-1650 mg, selon le poids corporel (PC), divisée en deux à trois doses.

• 30kg≤BW<45kg : 825mg suivi de 275mg après 6-8 heures
• 45kg≤BW<60kg : 825mg suivi de 550mg après 6-8 heures
• 60kg≤BW : 825mg suivi de 550mg après 6-8 heures puis 275mg 6-8 heures après la deuxième dose Placebo Un comprimé similaire de gradients non actifs a été spécifiquement fabriqué pour l'étude par la société EVA Pharma. Les comprimés placebo ressemblent exactement aux comprimés de méfloquine du traitement actif (même forme, taille et couleur).

Insu et randomisation Les participants seront assignés au hasard (localement dans chaque centre) dans un rapport 1:1 pour recevoir soit de la méfloquine (1100-1650 mg selon le poids corporel), par voie orale, soit pour recevoir le même nombre de comprimés placebo (groupe témoin ).Les patients se verront attribuer séquentiellement un numéro de randomisation qui a été généré par un statisticien indépendant. La séquence de randomisation sera fournie dans des enveloppes pré-scellées par le comité central de coordination de l'étude. Les personnes impliquées dans la randomisation et le masquage n'auront aucune implication dans le reste de l'essai.

Comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) Le DSMB sera nommé par l'investigateur principal de l'étude. Le comité suggéré sera indépendant de l'équipe d'enquêteurs. Le DSMB sera responsable 1) d'examiner et d'évaluer périodiquement les données d'étude accumulées pour la sécurité des participants, la conduite et les progrès de l'étude et, le cas échéant, l'efficacité, et 2) de faire des recommandations à l'équipe d'investigateurs concernant la poursuite, la modification ou l'arrêt de l'étude. procès.

Surveillance clinique et de laboratoire :

Les anticorps COVID-19 (test rapide ; IgG et IgM) seront effectués avant la randomisation ; un résultat de test positif sera un critère d'exclusion, tandis que ceux avec des résultats négatifs seront inclus dans l'étude. Les données cliniques, de laboratoire et les résultats d'écouvillonnage nasopharyngé seront effectués et enregistrés au moment de la randomisation et après 2 semaines, ou lorsque des symptômes ou des signes d'infection au COVID-19 sont apparus.

L'infection sera vérifiée par des tests RT-PCR quantitatifs en temps réel pour des échantillons d'écouvillons oropharyngés en série obtenus aux mêmes dates.

Mesures des résultats :

1. Résultats d'efficacité :

   1. L'efficacité de la méfloquine sera mesurée par la détection de la différence de taux d'infection au COVID-19 dans les deux groupes à partir du moment de la randomisation.
   2. Gravité de la maladie pour les personnes infectées pendant la période d'étude.
2. Résultats de sécurité :

Les résultats de sécurité, y compris les événements indésirables qui se produiront pendant le traitement, les événements indésirables graves et l'arrêt prématuré du traitement, seront évalués et classés selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 4.0.

Équipe égyptienne

1. PI principal de l'essai : Ass. Pr Mohamed El Kassas
2. PI du site pour l'hôpital Helwan Univesity: Ass. Pr Mohamed El Badry
3. PI du site pour l'hôpital universitaire Ain Shams : Prof/Hany Dabbous
4. PI du site pour l'hôpital universitaire de Tanta : Prof/ Mohamed Samir
5. PI du site pour l'hôpital universitaire d'Assiut : Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. PI du site pour l'hôpital Fayum Univesity : Ass. Prof/Esam Ali Hassan
7. Gestion des données : Pr Sameera Ezzat, Institut national du foie, Université de Menufia
8. Pharmacien clinicien dans chaque centre.
9. Spécialiste en pathologie clinique dans chaque centre.
10. Spécialiste de la saisie de données Analyse statistique Taille de l'échantillon : 1500 volanteer (750 dans chaque groupe). Nous prévoyons une étude de 2 groupes indépendants avec 1 témoin(s) par cas. Les données antérieures indiquent que l'incidence de l'infection parmi les témoins est de 15 %. Si la véritable incidence du taux d'infection pour les sujets expérimentaux est de 10 %, nous devrons étudier 686 sujets expérimentaux et 686 sujets témoins pour pouvoir rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle les taux d'échec des sujets expérimentaux et témoins sont égaux à la probabilité (puissance) 0,8. La probabilité d'erreur de type I associée à ce test de cette hypothèse nulle est de 0,05. Sur la base de ce calcul, un total de 750 sujets dans chaque groupe sera calculé pour compenser les abandons.

Méthodes statistiques Les données seront analysées par SPSS V. 23 (SPSS Inc. Sorti en 2015. Statistiques IBM SPSS pour Windows, version 23.0, Armnok, NY : IBM Corp.). Les données seront exprimées en nombre (No), pourcentage (%) moyenne (x̅) et écart type (SD). OneWay ANOVA est un test de signification qui sera utilisé pour comparer des variables quantitatives de données normalement distribuées. En revanche, le test de Kruskal-Wallis sera utilisé pour la comparaison de variables quantitatives entre trois groupes de données non distribuées normalement.

L'analyse primaire d'efficacité se fera en intention de traiter et inclura toutes les personnes qui seront randomisées. Le délai d'amélioration clinique sera décrit par un diagramme de Kaplan-Meier et comparé à un test de log-rank. Les rapports de risque avec des intervalles de confiance à 95 % seront calculés à l'aide du modèle à risques proportionnels de Cox.

Équipement Tous les centres participants sont bien équipés avec l'équipement nécessaire ; que ce soit pour les soins aux patients, les tests de laboratoire ou les services de radiologie.

Cofédinitialité :

A. Protection de la vie privée du sujet - Tous les volontaires sont assurés de leur confidentialité à la fois verbalement et dans les formulaires de consentement éclairé. Les facilités sont strictement limitées au personnel de l'institution de recherche, des cliniques et aux volontaires de recherche. Ceci est accompli par une variété de mesures de sécurité strictes. Tous les dossiers médicaux doivent être conservés dans des zones verrouillées. L'accès à ces zones est limité au personnel de soutien clinique et au PI de l'étude. Les dossiers médicaux des volontaires sont classés selon les numéros d'identification. Tous les formulaires du tableau, à l'exception du formulaire de consentement, affichent uniquement le numéro d'identification.

B. Protection de la base de données - Le stockage des données électroniques est également restreint, seul le personnel de gestion des données ayant accès aux bases de données contenant des dossiers cliniques confidentiels, c'est-à-dire ceux contenant le nom ou d'autres informations d'identification.

C. Confidentialité lors de la notification des EI - Les événements indésirables seront signalés au PI de l'étude, au DSMB et notifiés à l'IRB tout au long de l'essai. Les données sur les événements indésirables seront analysées tous les trimestres, mais les événements indésirables graves ou potentiellement mortels nécessitent une notification et un suivi immédiats. Les rapports d'EI et les résumés trimestriels n'incluront pas de matériel permettant d'identifier le sujet. Chacun contiendra uniquement le code d'identification.

Plan d'examen de la sécurité et fin de l'étude Le PI de l'étude surveillera les progrès de l'étude chaque semaine, y compris les raisons de l'attrition et si tous les participants ont satisfait aux critères d'entrée. De plus, les progrès et la sécurité seront examinés tous les trimestres. Ces rapports d'avancement comprendront des informations sur le recrutement, la rétention/l'attrition et les AE et seront fournis au DSMB tous les trimestres. Le DSMB recevra également un rapport annuel détaillant les données relatives à l'éventuelle interruption anticipée de l'étude. Nous prévoyons une analyse intermédiaire pour une éventuelle interruption précoce de l'essai en raison de la supériorité ou de la futilité de la thérapie expérimentale. L'analyse intermédiaire sera effectuée par un statisticien indépendant. L'analyse sera effectuée sur le critère d'évaluation principal lorsque 50 % (n = 750) des patients auront été randomisés et auront terminé les 14 jours de suivi avec le deuxième échange nasopharyngé effectué.