Účinnost meflochinu jako profylaxe proti COVID-19: Placebo-kontrola, randomizovaná klinická studie

Cíl:

Vyhodnotit účinnost a bezpečnost meflochinu jako profylaxe proti infekci SARS-Cov-2 v domácnostech, které jsou v kontaktu s potvrzenými případy COVID 19.

Primární cíle:

• Hodnocení role meflochinu v prevenci infekce SARS-Cov-2
• Hodnocení vedlejších účinků, které mohou vyplynout z použití meflochinu.

Sekundární cíle:

• Porovnání klinické závažnosti/výsledku onemocnění COVID-19 u infikovaných subjektů, které dostávaly meflochin, ve srovnání s těmi, kteří tento lék nedostávali.

Pacienti a metody:

Studovat design:

Tato studie je otevřená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Celkem 1500 kontaktů domácností s potvrzenými případy COVID-19, kteří se zúčastní triagingové kliniky 5 egyptských univerzitních center (univerzitní nemocnice Helwan, univerzitní nemocnice Ain Shams, univerzitní nemocnice Assiut, fakultní nemocnice Fayoum a univerzitní nemocnice Tanta). K účasti na této studii budou přijaty kontakty v domácnostech subjektů s potvrzeným COVID-19 s rozhodnutím pro domácí izolaci. Získané subjekty z každého centra budou náhodně rozděleny (lokálně v tomto centru) do 2 skupin (750 dobrovolníků v každé skupině). 1. skupina bude dostávat meflochin (1100-1650 mg podle tělesné hmotnosti), perorálně, zatímco druhá skupina dostane stejný počet tablet placeba (kontrolní skupina). Předchozí infekce bude vyloučena u všech přijatých subjektů testováním na přítomnost protilátek proti COVID-19, aby se předešlo nakažení. Subjekty, které byly testovány negativně, budou po randomizaci rozděleny do jedné ze 2 studijních skupin a léčba bude okamžitě zahájena (buď meflochin nebo placebo). Kromě toho bude každému přijatému subjektu odebrána nasofaryngeální výměna a testována pomocí PCR na COVID-19, aby se vyloučila současná infekce. Po získání výsledků PCR budou pozitivní případy analyzovány samostatně, aby se otestovala závažnost onemocnění.

Neurologické a kardiologické vyšetření bude provedeno u všech dobrovolníků před náborem, aby se vyloučila přítomnost jakékoli kontraindikace pro příjem meflochinu. Obě skupiny budou klinicky sledovány za účelem zjištění jakéhokoli příznaku nebo známky infekce COVID-19 po dobu 2 týdnů (během období domácí izolace). Výměna nosohltanu pomocí PCR pro COVID-19 bude provedena u všech zahrnutých subjektů na konci období sledování (14 dní) nebo při objevení se symptomů nebo známek naznačujících infekci COVID-19.

Primárními cílovými body studie jsou buď:

• Konec období sledování (2 týdny)
• Potvrzená diagnóza infekce COVID-19 během doby studie Počáteční posouzení závažnosti infekce COVID-19 bude provedeno u všech infikovaných subjektů v obou skupinách, aby se porovnala závažnost, kromě sledování osudu infikovaných subjektů.

Od všech účastníků bude získán písemný informovaný souhlas. Zkouška bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace a pokyny pro správnou klinickou praxi Mezinárodní konference o harmonizaci. Vyšetřovatelé ručí za úplnost a přesnost údajů a dodržování zkušebního protokolu.

Kritéria pro zařazení:

Tato studie bude zahrnovat dobrovolníky v kontaktu s domácnostmi s potvrzenými případy COVID 19, kteří navštěvují třídící kliniku v zúčastněných centrech. Zahrnuté osoby by měly být starší 18 let a méně než 65 let, bez jakýchkoli kontraindikací pro použití meflochinu.

Kritéria vyloučení:

• Lidé s anamnézou předchozí potvrzené infekce COVID-19.
• Březí a kojící samice.
• Lidé s neuropsychiatrickými poruchami: myasthenia gravis, epilepsie, psychotické poruchy, schizofrenie, opakované epizody úzkosti, deprese.
• Lidé s jaterní cirhózou nebo zvýšenými jaterními enzymy.
• Lidé s arytmií nebo prodlouženým QT intervalem na EKG.
• Lidé s alergií na analogy chinidinu a chininu v anamnéze.

Dávka meflochinu:

Meflochin hydrochlorid bude podáván v dávce 1100-1650 mg, podle tělesné hmotnosti (BW), rozdělené do dvou až tří dávek.

• 30 kg≤ BW<45 kg: 825 mg a následně 275 mg po 6-8 hodinách
• 45 kg≤ BW<60 kg: 825 mg a následně 550 mg po 6-8 hodinách
• 60 kg≤ BW: 825 mg následovaných 550 mg po 6-8 hodinách a poté 275 mg 6-8 hodin po druhé dávce Placebo Podobná tableta s neaktivními gradienty byla speciálně vyrobena pro studii společností EVA Pharma. Tablety s placebem přesně připomínají tablety meflochinu s aktivní léčbou (stejný tvar, velikost a barva).

Zaslepení a randomizace Účastníci budou rozděleni náhodně (lokálně v každém centru) v poměru 1:1 k podání buď meflochinu (1100-1650 mg podle tělesné hmotnosti), perorálně nebo k podání stejného počtu tablet placeba (kontrolní skupina ). Pacientům bude postupně přiděleno randomizační číslo, které vygeneroval nezávislý statistik. Randomizační sekvence bude poskytnuta v předem zapečetěných obálkách centrálním koordinačním výborem studie. Jedinci zapojení do randomizace a maskování nebudou do zbytku studie zapojeni.

Rada pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB) DSMB bude jmenován hlavním řešitelem studie. Navrhovaný výbor bude nezávislý na týmu vyšetřovatelů. DSMB bude zodpovědná za 1) pravidelnou kontrolu a vyhodnocování nashromážděných dat studie z hlediska bezpečnosti účastníků, provádění studie a pokroku, a je-li to vhodné, za účinnost, a 2) vydává doporučení týmu zkoušejících ohledně pokračování, modifikace nebo ukončení studie. soud.

Klinické a laboratorní monitorování:

Protilátky COVID-19 (rychlý test; IgG a IgM) budou provedeny před randomizací; pozitivní výsledek testu bude vylučovacím kritériem, zatímco ti s negativními výsledky budou zahrnuti do studie. Klinická, laboratorní data a výsledky výtěrů z nosohltanu budou provedeny a zaznamenány v době randomizace a po 2 týdnech, nebo když se objeví příznaky nebo známky infekce COVID-19.

Infekce bude kontrolována pomocí kvantitativního testování RT-PCR v reálném čase u sériových vzorků orofaryngeálních výtěrů získaných ve stejných datech.

Měření výsledku:

1. Výsledky účinnosti:

   1. Účinnost meflochinu bude měřena detekcí rozdílu v míře infekce COVID-19 v obou skupinách od doby randomizace.
   2. Závažnost onemocnění pro infikované během období studie.
2. Bezpečnostní výsledky:

Výsledky bezpečnosti, včetně nežádoucích příhod, které se vyskytnou během léčby, závažných nežádoucích příhod a předčasného ukončení léčby, budou posouzeny a klasifikovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 4.0.

egyptský tým

1. Primární PI studie: Ass. Prof/ Mohamed El Kassas
2. Místo PI pro nemocnici Helwan University: Ass. Prof/ Mohamed El Badry
3. Místo PI pro univerzitní nemocnici Ain Shams: Prof/Hany Dabbous
4. Místo PI pro Univerzitní nemocnici Tanta: Prof/ Mohamed Samir
5. Místo PI pro nemocnici Assiut University: Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. Místo PI pro nemocnici Fayum University: Ass. Prof/Esam Ali Hassan
7. Správa dat: Prof. Sameera Ezzat, National Liver Institute, Menufia University
8. Klinický farmaceut v každém centru.
9. Specialista na klinickou patologii v každém centru.
10. Specialista na zadávání dat Statistická analýza Velikost vzorku: 1500 volanteer (750 v každé skupině). Plánujeme studii 2 nezávislých skupin s 1 kontrolou (kontrolami) na případ. Předchozí údaje naznačují, že výskyt infekce mezi kontrolami je 15 %. Pokud je skutečný výskyt infekce u experimentálních subjektů 10 %, budeme muset prostudovat 686 experimentálních subjektů a 686 kontrolních subjektů, abychom byli schopni zamítnout nulovou hypotézu, že míra selhání u experimentálních a kontrolních subjektů je stejná jako pravděpodobnost (moc). 0,8. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s tímto testem této nulové hypotézy je 0,05. Na základě tohoto výpočtu bude vypočítáno celkem 750 subjektů v každé skupině, aby se kompenzovaly výpadky.

Statistické metody Data budou analyzována pomocí SPSS V. 23 (SPSS Inc. Vydáno 2015. Statistiky IBM SPSS pro Windows, verze 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). Data budou vyjádřena v počtu (Ne), procentuálním (%) průměru (x̅) a standardní odchylce (SD). OneWay ANOVA je test významnosti, který bude použit pro srovnání kvantitativních proměnných normálně rozdělených dat. Naproti tomu Kruskal-Wallisův test bude použit pro srovnání kvantitativních proměnných mezi třemi skupinami nenormálně distribuovaných dat.

Primární analýza účinnosti bude na základě záměru k léčbě a bude zahrnovat všechny osoby, které budou randomizovány. Doba do klinického zlepšení bude popsána pomocí Kaplan-Meierova grafu a porovnána s log-rank testem. Poměry rizik s 95% intervaly spolehlivosti budou vypočítány pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik.

Vybavení Všechna zúčastněná centra jsou dobře vybavena nezbytným vybavením; buď pro péči o pacienty, laboratorní testování nebo radiologické služby.

Cofedinitiality:

A. Ochrana soukromí subjektu – Všichni dobrovolníci jsou ujištěni o své důvěrnosti jak verbálně, tak ve formulářích informovaného souhlasu. Zařízení jsou přísně omezena na zaměstnance výzkumné instituce, kliniky a výzkumné dobrovolníky. Toho je dosaženo řadou přísných bezpečnostních opatření. Všechny lékařské záznamy musí být uloženy v uzamčených prostorách. Přístup do těchto oblastí je omezen na klinický podpůrný personál a hlavní výzkumný pracovník studie. Zdravotní dokumentace dobrovolníků je vedena podle identifikačních čísel. Všechny formuláře na grafu, s výjimkou formuláře souhlasu, zobrazují pouze IČO.

B. Ochrana databáze – Elektronické uchovávání dat je obdobně omezeno tak, že k databázím obsahujícím důvěrné klinické záznamy, tj. k databázím obsahujícím jméno nebo jiné identifikační údaje, mají přístup pouze pracovníci správy dat.

C. Důvěrnost během hlášení AE - Nežádoucí příhody budou hlášeny PI studie, DSMB a oznámeny IRB v průběhu studie. Údaje o nežádoucích příhodách budou analyzovány čtvrtletně, ale závažné nebo život ohrožující nežádoucí příhody vyžadují okamžité hlášení a sledování. Zprávy o AE a čtvrtletní souhrny nebudou obsahovat materiál identifikovatelný podle předmětu. Každý bude obsahovat pouze identifikační kód.

Plán přezkoumání bezpečnosti a ukončení studie PI studie bude každý týden sledovat postup studie, včetně důvodů opotřebení a zda všichni účastníci splnili vstupní kritéria. Pokrok a bezpečnost budou dále čtvrtletně přezkoumávány. Tyto zprávy o pokroku budou obsahovat informace o náboru, udržení/opotřebování a nežádoucích účincích a budou čtvrtletně poskytovány DSMB. DSMB také obdrží roční zprávu s podrobnými údaji týkajícími se možného předčasného ukončení studie. Plánujeme prozatímní analýzu pro možné předčasné ukončení studie pro nadřazenost nebo marnost experimentální terapie. Průběžnou analýzu provede nezávislý statistik. Analýza bude provedena na primárním cíli, když bude 50 % (n=750) pacientů randomizováno a dokončí 14denní sledování s druhou výměnou nosohltanu.