Effekten av meflokin som profylax mot covid-19: en placebokontroll, randomiserad klinisk prövning

Syfte:

För att utvärdera effektiviteten och säkerheten av meflokin som profylax mot SARS-Cov-2-infektion i hushållskontakter med bekräftade fall av covid 19.

Primära mål:

• Utvärdering av meflokins roll för att förhindra SARS-Cov-2-infektion
• Utvärdering av biverkningar som kan bli följden av användning av meflokin.

Sekundära mål:

• Jämföra den kliniska svårighetsgraden/utfallet av covid-19-sjukdomen hos infekterade försökspersoner som fick meflokin jämfört med de som inte fick läkemedlet.

Patienter och metoder:

Studera design:

Denna studie är en öppen, randomiserad, placebokontrollerad studie. Totalt 1500 hushållskontakter av covid-19 bekräftade fall som kommer att gå på triaging-kliniken på 5 egyptiska universitetscentra (Helwan universitetssjukhus, Ain Shams universitetssjukhus, Assiut universitetssjukhus, Fayoum universitetssjukhus och Tanta universitetssjukhus). Hushållskontakter för covid-19 bekräftade försökspersoner med beslut om hemisolering kommer att rekryteras för att delta i denna studie. De rekryterade försökspersonerna från varje center kommer att slumpmässigt fördelas (lokalt i det centret) i 2 grupper (750 volontärer i varje grupp). Den första gruppen får meflokin (1100-1650 mg beroende på kroppsvikt), oralt, medan den andra gruppen får samma antal placebotabletter (kontrollgruppen). Tidigare infektion kommer att uteslutas för alla rekryterade försökspersoner genom att testa förekomsten av antikroppar mot COVID-19 för att utesluta tidigare infektion. Försökspersoner som testats negativa kommer att fördelas i en av de två studiegrupperna efter randomisering, och behandlingen påbörjas omedelbart (antingen meflokin eller placebo). Dessutom kommer ett nasofaryngealt utbyte att tas från varje rekryterad försöksperson och testas med PCR för COVID-19 för att utesluta aktuell infektion. Efter att ha fått PCR-resultaten kommer positiva fall att analyseras separat för att testa sjukdomens svårighetsgrad.

Neurologisk och hjärtutvärdering kommer att göras för alla frivilliga före rekrytering för att utesluta förekomsten av någon kontraindikation för intag av meflokin. Båda grupperna kommer att följas upp kliniskt för att upptäcka eventuella symptom eller tecken på covid-19-infektion under 2 veckor (under perioden av hemisolering). Nasofarynxbyte med PCR för covid-19 kommer att göras för alla inkluderade försökspersoner i slutet av uppföljningsperioden (14 dagar), eller vid uppkomsten av symtom eller tecken som tyder på covid-19-infektion.

Primära slutpunkter för studien är antingen:

• Slut på uppföljningsperioden (2 veckor)
• Bekräftad diagnos av covid-19-infektion under studietiden Inledande svårighetsbedömning av covid-19-infektion kommer att göras hos alla infekterade försökspersoner i båda grupperna för att jämföra svårighetsgraden, förutom att följa upp de infekterade försökspersonernas öde.

Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare. Försöket kommer att genomföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen och riktlinjerna för god klinisk praxis från den internationella harmoniseringskonferensen. Utredarna garanterar att uppgifterna är fullständiga och exakta och att testprotokollet följs.

Inklusionskriterier:

Den här studien kommer att inkludera frivilliga hushållskontakter med bekräftade fall av covid 19 som går på triagekliniken i de deltagande centren. Inkluderade personer bör vara > 18 år och under 65 år, utan några kontraindikationer för användning av meflokin.

Exklusions kriterier:

• Personer med tidigare bekräftad covid-19-infektion.
• Dräktiga och ammande honor.
• Personer med neuropsykiatriska störningar: myasthenia gravis, epilepsi, psykotisk störning, schizofreni, upprepade episoder av ångest, depression.
• Personer med levercirros eller förhöjda leverenzymer.
• Personer med arytmier eller förlängt QT-intervall på EKG.
• Personer med en historia av kinidin-kininanalogallergi.

Mefloquin dos:

Meflokinhydroklorid kommer att ges i en dos på 1100-1650 mg, beroende på kroppsvikt (BW), uppdelad i två till tre doser.

• 30kg≤BW<45kg: 825mg följt av 275mg efter 6-8 timmar
• 45kg≤BW<60kg: 825mg följt av 550mg efter 6-8 timmar
• 60kg≤BW: 825mg följt av 550mg efter 6-8 timmar och sedan 275mg 6-8 timmar efter den andra dosen Placebo En liknande tablett med icke-aktiva gradienter tillverkades specifikt för studien av EVA Pharma company. Placebotabletterna liknar exakt de aktiva behandlingsmeflokintabletterna (samma form, storlek och färg).

Blindning och randomisering Deltagarna kommer att tilldelas slumpmässigt (lokalt i varje center) i förhållandet 1:1 för att antingen få meflokin (1100-1650 mg beroende på kroppsvikt), oralt eller att få samma antal placebotabletter (kontrollgrupp) ).Patienter kommer sekventiellt att tilldelas ett randomiseringsnummer som genererats av en oberoende statistiker. Randomiseringssekvensen kommer att tillhandahållas i förförslutna kuvert av studiens centrala samordningskommitté. Individer som är involverade i randomisering och maskering kommer inte att ha någon inblandning i resten av försöket.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) DSMB kommer att utses av studiens huvudutredare. Den föreslagna kommittén kommer att vara oberoende av utredargruppen. DSMB kommer att ansvara för att 1) ​​regelbundet granska och utvärdera de ackumulerade studiedata för deltagarnas säkerhet, studieuppförande och framsteg, och, när så är lämpligt, effekt, och 2) ge rekommendationer till utredarteamet angående fortsättning, modifiering eller avslutande av rättegång.

Klinisk och laboratorieövervakning:

Covid-19-antikroppar (snabbtest; IgG och IgM) kommer att göras före randomisering; positivt testresultat kommer att vara ett uteslutningskriterium, medan de med negativa resultat kommer att inkluderas i studien. Resultaten från kliniska, laboratoriedata och nasofaryngeala pinnprover kommer att göras och registreras vid tidpunkten för randomiseringen och efter 2 veckor, eller när symtom eller tecken på covid-19-infektion uppträdde.

Infektion kommer att kontrolleras genom kvantitativ RT-PCR-testning i realtid för seriella prover från svalgpinnar som erhållits vid samma datum.

Utfallsmått:

1. Effektivitetsresultat:

   1. Effekten av Mefloquine kommer att mätas genom att detektera skillnaden i graden av covid-19-infektion i båda grupperna från tidpunkten för randomisering.
   2. Sjukdomens svårighetsgrad för de infekterade under studieperioden.
2. Säkerhetsresultat:

Säkerhetsresultat inklusive biverkningar som kommer att inträffa under behandlingen, allvarliga biverkningar och för tidigt avbrytande av behandlingen kommer att bedömas och klassificeras enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0.

egyptiska laget

1. Primär PI i rättegången: Ass. Prof/ Mohamed El Kassas
2. Plats-PI för Helwan University Hospital: Ass. Prof/ Mohamed El Badry
3. Webbplats-PI för Ain Shams universitetssjukhus: Prof/Hany Dabbous
4. Plats-PI för Tanta universitetssjukhus: Prof/ Mohamed Samir
5. Plats-PI för Assiut universitetssjukhus: Dr/Mohamed Ahmed Medhat
6. Site PI för Fayum University Hospital: Ass. Prof/Esam Ali Hassan
7. Datahantering: Prof. Sameera Ezzat, National Liver Institute, Menufia University
8. Klinisk farmaceut i varje center.
9. Klinisk patologispecialist i varje cener.
10. Datainmatningsspecialist Statistisk analys Provstorlek: 1500 frivilliga (750 i varje grupp). Vi planerar en studie av oberoende 2 grupper med 1 kontroll(er) per fall. Tidigare data indikerar att förekomsten av infektion bland kontroller är 15 %. Om den sanna förekomsten av infektionsfrekvens för försökspersoner är 10 %, kommer vi att behöva studera 686 försökspersoner och 686 kontrollpersoner för att kunna förkasta nollhypotesen att misslyckandefrekvensen för försöks- och kontrollpersoner är lika med sannolikhet (power) 0,8. Sannolikheten för typ I-fel associerad med detta test av denna nollhypotes är 0,05. Baserat på denna beräkning kommer totalt 750 försökspersoner i varje grupp att beräknas för att kompensera för avhoppen.

Statistiska metoder Data kommer att analyseras av SPSS V. 23 (SPSS Inc. Släppt 2015. IBM SPSS-statistik för Windows, version 23.0, Armnok, NY: IBM Corp.). Data kommer att uttryckas i antal (Nej), procent (%) medelvärde (x̅) och standardavvikelse (SD). OneWay ANOVA är ett signifikanstest som kommer att användas för jämförelse av kvantitativa variabler av normalfördelad data. Däremot kommer Kruskal-Wallis-testet att användas för jämförelse av kvantitativa variabler mellan tre grupper av icke normalfördelade data.

Primär effektanalys kommer att ske på basis av intention-to-treat och kommer att omfatta alla personer som kommer att randomiseras. Tiden till klinisk förbättring kommer att beskrivas av Kaplan-Meier plot och jämföras med ett log-rank test. Hazard ratios med 95 % konfidensintervall kommer att beräknas genom Cox proportional-hazards-modell.

Utrustning Alla deltagande center är välutrustade med nödvändig utrustning; antingen för patientvård, laboratorietester eller radiologitjänster.

Cofedinitialitet:

A. Skydd av subjektets integritet - Alla volontärer är försäkrade om sin konfidentialitet både muntligt och i formulären för informerat samtycke. Faciliteterna är strikt begränsade till personalen vid forskningsinstitutionen, klinikerna och till forskningsvolontärer. Detta uppnås genom en mängd stränga säkerhetsåtgärder. Alla journaler ska förvaras i låsta utrymmen. Tillgången till dessa områden är begränsad till den kliniska stödpersonalen och PI i studien. Volontärernas journaler arkiveras enligt ID-nummer. Alla formulär i diagrammet, med undantag för samtyckesformulär, visar endast ID-numret.

B. Databasskydd – Elektronisk datalagring är på liknande sätt begränsad med endast datahanteringspersonalen som har tillgång till databaser som innehåller konfidentiella kliniska journaler, det vill säga de som innehåller namn eller annan identifierande information.

C. Sekretess under AE-rapportering - Biverkningar kommer att rapporteras till studiens PI, DSMB och meddelas till IRB under hela studien. Biverkningsdata kommer att analyseras kvartalsvis, men allvarliga eller livshotande biverkningar kräver omedelbar rapportering och uppföljning. AE-rapporter och kvartalssammanfattningar kommer inte att innehålla ämnesidentifierbart material. Var och en kommer endast att inkludera identifikationskoden.

Säkerhetsgranskningsplan och studieavslutning Studiens PI kommer att övervaka studiens framsteg varje vecka, inklusive orsaker till avgång och om alla deltagare uppfyllde inträdeskriterierna. Vidare kommer framsteg och säkerhet att ses över kvartalsvis. Dessa framstegsrapporter kommer att innehålla information om rekrytering, retention/avgång och AE och kommer att tillhandahållas DSMB kvartalsvis. DSMB kommer också att få en årlig rapport som innehåller information som är relevant för ett eventuellt tidigt avslutande av studien. Vi planerar en interimsanalys för eventuell tidig avslutning av försöket för överlägsenhet eller meningslöshet av den experimentella terapin. Interimsanalysen kommer att utföras av en oberoende statistiker. Analysen kommer att utföras på det primära effektmåttet när 50 % (n=750) av patienterna har randomiserats och har slutfört den 14 dagar långa uppföljningen med det andra nasofarynxbytet.