駆出率の低下を伴うシャーガス心筋症におけるアンギオテンシン受容体-ネプリライシン阻害：ANSWER-HF。 (ANSWER-HF)

はじめに: シャーガス病 (CD) は、原生動物トリパノソーマ クルージによって引き起こされる感染性の寄生虫疾患です。 これは、世界保健機関 (WHO) によって、世界で最も無視されている熱帯病の 1 つと見なされており、ラテンアメリカの多くの国で関連性があります。 さらに、現在の移動パターンにより、北米、ヨーロッパ、アジア、オセアニアにすでに影響を及ぼしています。 慢性期では、約 70% の人に症状がなく、心臓や消化器系に関連する定期的な補完検査では何の変化も見られません。 残りの 30% の患者は、心臓病および/または消化器病型を発症する可能性があり、そのうちの約 10% は重度の心臓病に進行する可能性があります。 シャーガス性心筋症は、しばしば重度の不整脈および血栓塞栓現象による重大な心不全、突然死に関連しています。 この心筋症は、他の病因と比較して心筋線維症の程度が高い。 さらに、一部の研究では、カガス性心不全の予後は悪く、虚血性疾患や特発性拡張型心筋症などの他の病因による生存よりも生存期間が最大 50% 短いことが示唆されています。 シャーガス病における心不全の薬理学的治療には、アンギオテンシン II 変換酵素 (ACE) 阻害剤、アンギオテンシン II (AII) 受容体遮断薬 (ARB)、ベータ遮断薬、およびミネラルコルチコイド拮抗薬の場合と同様に、神経ホルモン遮断薬が含まれます。 2014 年に PARADIGM-HF 研究が発表され、新しい薬剤クラス (ARNI: アンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤) が提案され、ACE 阻害剤による標準治療と比較して死亡率が 20% 減少しました。 サクビトリル/バルサルタンは、このクラスの最初の分子です。 この新しい分子は、AII AT1 (アンギオテンシン 1 型) 受容体を遮断することによって作用するため、このペプチドの有害な影響を軽減します。 また、ナトリウム利尿ペプチドの分解のブロックを促進し、このタンパク質ファミリーの保護効果を高めます。 シャーガス性心筋症のシナリオでは、PARADGIM-HF の事後分析が Ramires と同僚によって実施され、サクビトリル/バルサルタンまたはエナラプリルで治療された 113 人の患者について報告されました。 サクビトリル/バルサルタンで治療されたグループでは、心血管死または心不全による入院のリスクの低下が認められました。患者数が少ないことや統計的検出力の低下など、この研究の限界に注意が向けられました。 したがって、この新しいクラスの利点は、シャーガス心筋症による心不全において不確実なままです。 混血性心筋症は、激しい心筋線維症、炎症、酸化ストレスを特徴とし、サクビトリル/バルサルタンがこれらとまったく同じメカニズムで保護効果を持つ分子であることを知っているため、私たちの仮説は、この薬が心筋のリモデリングを改善する可能性があるということです。心室機能、不整脈、および機能的能力を調節します。

方法: ANSWER-HF 試験は、臨床的、無作為化、単一施設、前向き、二重盲検、対照試験です。 個別にランダム化された 200 人の連続した参加者が含まれます。 この研究の目的は、駆出率が低下したシャーガス心筋症による心不全患者において、エナラプリルと比較してサクビトリル/バルサルタンの利点を評価することです。 エンドポイント: この研究の主要エンドポイントは、経胸壁心エコー検査によって決定される左心室駆出率 (LVEF) の変化です。 副次評価項目には次のものが含まれます。心室性不整脈の評価。機能クラスの評価;機能的能力の評価;心室リモデリングの評価;およびバイオマーカーの評価。 セキュリティの結果には、95 mmHg 未満の収縮期血圧 (SBP) が含まれます。 -GFR（糸球体濾過率）で評価された腎機能が30 mL /分未満;血清カリウム > 5.2 mmol/L;および血管性浮腫;一方、探索的転帰は、心不全による入院とすべての原因による死亡です。 無作為化: 無作為化は、研究の各アームに対して 1:1 で実行される RedCap プラットフォームの盲検無作為化を使用して実行されます。 治療手順と戦略: 選択された患者は、最初の訪問 (選択 - V0) を通過し、包含基準と除外基準が評価されます。 これらの基準が満たされている場合、インフォームド コンセント フォーム (ICF) が提示され、明確になります。 すべての疑いが解決された後、患者またはその法定代理人が署名する必要があります。 この選択訪問では、包含/除外基準 (生化学的プロファイルおよび心エコー図) を構成するベースライン検査が要求されます。 2週間後の来院1（無作為化 - V1）で、実施された検査が分析され、患者の適格性が確認された場合、患者は研究の各アームに対して無作為化されます。 この訪問では、研究のベースライン試験（ホルター、6分間歩行試験、および事前定義されたバイオマーカー）が必要になります。 2週間後、訪問2（V2）で新しい臨床評価が実施され、臨床除外基準（事前に定義された血圧レベルとクレアチニンクリアランス）なしで、患者は研究薬を受け取ります。 2週間後、訪問3（V3）で、新しい臨床評価が実施され、その臨床評価に従って投薬が滴定されます。 2週間後、訪問4（V4）で、可能であれば、新しい臨床評価と滴定が行われます。 4週間後、来院5（V5）で、血圧レベルに応じた投薬の滴定に加えて、新しい臨床的および生化学的評価が実施されます。 来院6（V6）の8週間後、血圧レベルに応じて臨床評価と投薬量の滴定が行われます。 最後に、さらに 8 週間後の訪問 7 (V7) で、6 分間の歩行テスト、経胸壁心エコー検査、ホルターおよびバイオマーカー コレクションに加えて、新しい臨床的および生化学的評価が実行されます。 したがって、研究は6か月間追跡されます。 中止と中止: 研究の期間は限られていますが、参加者はいつでも、理由の如何を問わず、自分のケアを損なうことなく、臨床試験を中止する権利を有します。 ドップラー心エコー検査: すべての患者は、米国心エコー検査学会によって発行されたカットおよび画像計画のガイドラインの下で、プロトコルの最初と最後に、組織ドップラーを使用した二次元心エコー検査を受けます。 このガイドラインに基づいて、左心室 (LV) の収縮期および拡張期の直径の測定値と、それぞれの体積が定量化されます。 ＬＶ心室中隔および後壁の厚さも評価され、ＬＶ駆出率はシンプソン法によって定量化される。 拡張機能は、E（初期）およびA（後期）波、E / A比、およびE波減速時間（DT）を取得する送信ドップラーを使用して測定されます。 研究者はまた、s'、e'、a' 波の速度を分析するために、中隔の基底領域と僧帽弁輪の組織ドップラー トレースを取得します。 24時間ホルター：研究のすべての患者は、プロトコルの開始時と終了時に24時間ホルターモニタリングを受けます。 心室性期外収縮の数、頻度、密度と同様に、最小、平均、最大心拍数が分析されます。持続性または非持続性心室頻拍のエピソード、期間および頻度。最後に、休憩の数とサイズです。 6 分間歩行テスト: このテストは、2002 年米国胸部学会ガイドラインに従って適用されます。 テストを実行する前に、患者は少なくとも 10 分間の休憩時間をとります。 この期間中、検査を開始できるように、血圧、パルスオキシメトリー、呼吸困難レベル (ボルグスケール)、心拍数および呼吸数に関するデータを評価する必要があります。 生化学的および血液学的検査：この研究で評価される臨床検査は、尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、イオン化カルシウム、マグネシウム、血糖、およびC反応性タンパク質です。 これらの試験は、V0、V5、および V7 で収集されます。 バイオマーカー：NT-proBNP（N末端プロ脳ナトリウム利尿ペプチド）が評価されます。 患者の血清または血漿中に存在するIL-6（インターロイキン-6）、TNFα（腫瘍壊死因子アルファ）、ガレクチン-3の濃度は、プロトコールの最初と最後に、酵素免疫測定法（ELISA ) R & D Systems (ミネソタ州ミネアポリス) の特定の会社のキットを使用します。 炎症と線維症に関連するマイクロRNAの分析のために、循環において、研究者は確立されたプロトコルに従います。 Applied Biosystems（Thermo Fisher Scientific Inc、USA）によって合成された研究用に選択されたマイクロRNA（mir-19a-3p; mir-30; mir-133およびハウスキーピング）およびそれぞれのオリゴヌクレオチド配列。 統計分析: サンプルサイズの計算のために、シャーガス心筋症の患者を対象にいくつかの無作為研究が実施されました。 心不全に関するほとんどの研究は疾患の病因を区別していないため、ここで想定されているすべての推定値は、現在の文献に基づいて期待される効果がカガシック患者に対して同様の方法で反映されていると考えています。 PROVE-HF 研究 (Januzzi et al., 2019) は、サクビトリル-バルサルタンを投与された患者の EF の改善が 6 か月で 95% CI (信頼区間) [4.8-5.6] で 5.2% であることを示唆しており、これは標準を示しています。この差は約 5.5% の偏差です。 SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) 研究 (Kornstam et al., 1993) は、エナラプリルとプラセボを比較し、エナラプリル群の患者の 1 年で EF の平均 3.0% の改善を示しました。これは、5.5% の差の標準偏差がエナラプリル グループにとっても妥当であることを示しています。 さらに、PROVE-HF は 1 年でほぼ 2 倍の効果 (平均 9.2% の改善) を示したため、エナラプリル群の 6 か月の効果は約半分 (1.5% または 2.0%) であると仮定するのが合理的です。 これを考慮して、研究者は、80% と 90% の研究力、2% から 5% まで変化するエナラプリル群とサクビトリル-バルサルタン群の改善の間の期待平均差、5 の有意水準を考慮して、さまざまなシナリオのサンプル サイズを検討します。比率の比較と 1:1 配分の仮説検定のための両側仮説の % (Chow et al., 2008)。 フォローアップの喪失 (死亡を含む) が依然として可能であるため、これらの患者のフォローアップは課題です。 見積もりの​​最後に 20% の損失率を含めることをお勧めします。 したがって、研究者は、5% の有意水準を考慮して、5.5% の標準偏差で EF の改善の 2.5% の平均差を識別するために、182 (152 + ~ 20%) の研究サンプル サイズを正当化できます。割り当て 1 ：1、フォローアップ20％、パワー80％の損失。 統計分析: 量的変数の正規性は、Shapiro-Wilks 検定で評価されます。 パラメトリック変数は、平均および標準偏差として記述され、スチューデント t 検定を使用して比較されます。 ノンパラメトリック変数は、中央値と四分位範囲で説明され、Mann-Whitney 検定を使用して比較されます。 カテゴリ変数は、カイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定または尤度比を使用して評価されます。コンプライアンスの規則と規則: プロトコル、インフォームド コンセント フォーム、および研究に関連するその他の文書は、倫理委員会 (CEP)/治験審査に提出されました。ボード (CRI)。 この試験は、ヘルシンキ宣言および適正臨床試験（GCP）に従って実施されます。 データの保存と品質保証と管理: REDCAP に入力されたすべてのデータには、ソース ドキュメントが利用可能であることが期待されます。 データ収集は、電子症例報告フォーム (eCRF) を通じて実行されます。