Angiotensinreseptor-Neprilysin-hemming ved Chagas-kardiomyopati med redusert ejeksjonsfraksjon: SVAR-HF. (ANSWER-HF)

Introduksjon: Chagas sykdom (CD) er en smittsom parasittsykdom forårsaket av protozoen Trypanosoma cruzi. Det anses av Verdens helseorganisasjon (WHO) som en av de mest forsømte tropiske sykdommene i verden, og har relevans i mange land i Latin-Amerika. I tillegg påvirker det allerede Nord-Amerika, Europa, Asia og Oseania på grunn av nåværende migrasjonsmønstre. I den kroniske fasen har ca. 70 % av individene ingen symptomer og rutinemessige komplementære undersøkelser knyttet til hjerte og fordøyelsessystem viser ingen endringer. De andre 30 % av pasientene kan utvikle hjerte- og/eller fordøyelsesformen, hvorav omtrent 10 % kan utvikle seg til alvorlig hjertesykdom. Chagasisk kardiomyopati er assosiert med alvorlig hjertesvikt, plutselig død, ofte på grunn av alvorlige arytmier og tromboemboliske fenomener. Denne kardiomyopatien har en høyere grad av myokardfibrose sammenlignet med noen annen etiologi. Videre tyder noen studier på at chagasisk hjertesvikt har en dårligere prognose, med opptil 50 % kortere overlevelse enn overlevelse med andre etiologier, som iskemisk sykdom og idiopatisk dilatert kardiomyopati. Den farmakologiske behandlingen av hjertesvikt ved Chagas sykdom omfatter nevrohormonblokkere som er tilfellet for angiotensin II-konverterende enzym (ACE)-hemmere, angiotensin II (AII) reseptorblokkere (ARB), betablokkere og mineralokortikoidantagonister. I 2014 med publiseringen av PARADIGM-HF-studien ble det foreslått en ny medikamentklasse (ARNI: angiotensinreseptor-neprilisinhemmer) som viser en 20 % reduksjon i dødelighet sammenlignet med standardbehandling med ACE-hemmere. Sacubitril/valsartan er det første molekylet i denne klassen. Dette nye molekylet virker ved å blokkere AII AT1 (angiotensin type 1) reseptorer, og svekker derfor de skadelige effektene av dette peptidet. Det fremmer også blokkering av nedbrytningen av natriuretiske peptider, og øker den beskyttende effekten av denne familien av proteiner. I scenariet chagasisk kardiomyopati ble en post hoc-analyse av PARADGIM-HF utført av Ramires og kolleger som rapporterte om 113 pasienter behandlet med sacubitril/valsartan eller enalapril. Redusert risiko for kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse for HF ble notert i gruppen behandlet med sacubitril/valsartan. Oppmerksomheten ble trukket på studiens begrensninger som inkluderte det lille antallet pasienter og redusert statistisk kraft. Derfor er fordelen med denne nye klassen fortsatt usikker ved hjertesvikt på grunn av Chagas kardiomyopati. Når vi vet at chagasisk kardiomyopati er preget av intens myokardfibrose, betennelse og oksidativt stress, og med sacubitril/valsartan som molekylet som har en beskyttende effekt i akkurat de samme mekanismene, er vår hypotese at dette stoffet kan forbedre myokardremodellering, og derfor kan det modulere ventrikkelfunksjon, arytmier og funksjonskapasitet.

Metoder: ANSWER-HF-studien vil være en klinisk, randomisert, enkeltsenter, prospektiv, dobbeltblind, kontrollert studie. Den vil inkludere 200 påfølgende deltakere randomisert uavhengig. Målet med denne studien er å evaluere nytten av sacubitril/valsartan sammenlignet med enalapril hos pasienter med hjertesvikt på grunn av Chagas kardiomyopati, med redusert ejeksjonsfraksjon. Endepunkter: Det primære endepunktet for studien er endringen av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) bestemt ved transthorax ekkokardiografi. Sekundære endepunkter inkluderer: vurdering av ventrikulære arytmier; evaluering av funksjonell klasse; vurdering av funksjonell kapasitet; vurdering av ventrikkelremodellering; og evaluering av biomarkører. Sikkerhetsresultater inkluderer systolisk blodtrykk (SBP) mindre enn 95 mmHg; nyrefunksjon vurdert ved GFR (glomerulær filtrasjonshastighet) mindre enn 30 ml/min; serumkalium > 5,2 mmol/L; og angioødem; mens undersøkende utfall er sykehusinnleggelse for hjertesvikt og dødelighet av alle årsaker. Randomisering: Randomisering vil bli utført ved hjelp av en RedCap-plattform blindet randomisering som utføres 1:1 for hver arm av studien. Behandlingsprosedyre og strategier: De utvalgte pasientene vil gå gjennom det første besøket (seleksjon - V0), når inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil bli evaluert. Hvis disse kriteriene er oppfylt, vil skjemaet for informert samtykke (ICF) deretter presenteres og avklares. Etter at all tvil er løst, må pasienten eller hans eller hennes juridiske representant signere den. I dette seleksjonsbesøket vil baselinetestene som utgjør inklusjons-/eksklusjonskriteriene (biokjemisk profil og ekkokardiogram) bli forespurt. To uker senere, ved besøk 1 (randomisering - V1), vil de utførte testene bli analysert, og hvis pasientenes kvalifisering bekreftes, vil pasientene randomiseres for hver arm av studien. Ved dette besøket vil det kreves baseline-eksamener for studien (Holter, 6-minutters gangetest og forhåndsdefinerte biomarkører). Etter to uker, ved besøk 2 (V2) vil det bli gjennomført en ny klinisk evaluering, og uten kliniske eksklusjonskriterier (forhåndsdefinerte blodtrykksnivåer og kreatininclearance), vil pasientene motta studiemedisinen. Etter to uker, ved besøk 3 (V3), vil en ny klinisk evaluering bli utført og medisinen titreres i henhold til den kliniske evalueringen. Etter 2 uker, ved besøk 4 (V4), vil en ny klinisk evaluering og titrering, hvis mulig, bli utført. Etter 4 uker vil det ved besøk 5 (V5) foretas en ny klinisk og biokjemisk vurdering, i tillegg til titrering av medikamentet etter blodtrykksnivå. Etter 8 uker på besøk 6 (V6) vil klinisk evaluering og medisintitrering utføres i henhold til blodtrykksnivåer. Til slutt, etter ytterligere 8 uker, på besøk 7 (V7), vil det bli utført en ny klinisk og biokjemisk evaluering, i tillegg til en 6-minutters gangtest, transthorax ekkokardiografi, Holter og biomarkørsamling. Derfor vil studien følges opp i 6 måneder. Tilbaketrekking og seponering: Til tross for den begrensede varigheten av studien, har deltakerne rett til å trekke seg fra den kliniske undersøkelsen når som helst og av hvilken som helst grunn, uten at det berører deres omsorg. Doppler-ekkokardiografi: Alle pasienter vil gjennomgå todimensjonal ekkokardiografi med vevsdoppler, i begynnelsen og på slutten av protokollen, under retningslinjene for kutt- og bildeplanene publisert av American Society of Echocardiography. Basert på denne retningslinjen vil målingene av venstre ventrikkel (LV) systoliske og diastoliske diametre kvantifiseres, så vel som deres respektive volumer. Tykkelsen på LV interventrikulær septum og bakvegg vil også bli vurdert og LV ejeksjonsfraksjonen vil kvantifiseres ved hjelp av Simpsons-metoden. Den diastoliske funksjonen vil bli målt ved hjelp av transmitral doppler som oppnår E (initial) og A (sen) bølger, E / A forhold og E bølge retardasjonstid (DT). Undersøkerne vil også få tak i vevsdopplersporene i den basale regionen av septum og i mitral lateral ring, for å analysere hastighetene til s', e' og a' bølgene. 24-timers Holter: Alle pasienter i studien vil gjennomgå en 24-timers Holter-overvåking, i begynnelsen og slutten av protokollen. Minimum, gjennomsnitt og maksimum hjertefrekvens vil bli analysert, samt antall, frekvens og tetthet av ventrikulære ekstrasystoler; episoder, varighet og frekvens av vedvarende eller ikke vedvarende ventrikkeltakykardi; og til slutt antall og størrelse på pauser. 6-minutters gangtest: Testen vil bli brukt i henhold til 2002 American Thoracic Society Guidelines. Før testen utføres, vil pasientene ha en hvileperiode på minst 10 minutter. I løpet av denne perioden bør data om blodtrykk, pulsoksymetri, dyspnénivå (Borg-skala), hjerte- og respirasjonsfrekvens evalueres, slik at testen kan starte. Biokjemiske og hematologiske undersøkelser: Laboratorietestene som er evaluert i studien vil være urea, kreatinin, natrium, kalium, ionisert kalsium, magnesium, glykemi og C-reaktivt protein. Disse eksamenene vil bli samlet på V0, V5 og V7. Biomarkører: NT-proBNP (N terminal-pro brain natriuretic peptide) vil bli evaluert. Konsentrasjonene av IL-6 (interleukin-6), TNFα (tumornekrosefaktor alfa), Galectin-3 som er tilstede i pasientens serum eller plasma vil bli målt i begynnelsen og på slutten av protokollen, gjennom enzymatiske immunanalyser (ELISA). ) ved å bruke spesifikke firmasett R&D Systems (Minneapolis, MN). For analyse av mikroRNA knyttet til betennelse og fibrose, i sirkulasjonen, vil etterforskerne følge den etablerte protokollen. MikroRNAene som ble valgt for studien (mir-19a-3p; mir-30;mir-133 og husholdning) syntetisert av Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) og deres respektive oligonukleotidsekvenser. Statistisk analyse: For beregning av prøvestørrelsen er det utført noen få randomiserte studier spesifikt på pasienter med Chagas kardiomyopati. De fleste studier på hjertesvikt skiller ikke ut etiologien til sykdommen, og derfor vurderer alle estimater som er antatt her at forventet effekt basert på gjeldende litteratur gjenspeiles på lignende måte for chagasiske pasienter. PROVE-HF-studien (Januzzi et al., 2019) antyder at forbedringen i EF hos pasienter som får sacubitril-valsartan er 5,2 % med 95 % KI (konfidensintervall) [4,8-5,6] etter 6 måneder, noe som indikerer en standard avvik på ca. 5,5 % for denne forskjellen. SOLVD-studien (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) sammenlignet enalapril med placebo og viste en gjennomsnittlig forbedring i EF på 3,0 % på 1 år for pasienter i enalaprilgruppen, med standardavvik ved baseline og i 1 år tilsvarende 5,5 % fra forrige studie, noe som indikerer at et standardavvik for forskjellen på 5,5 % også er rimelig for enalaprilgruppen. I tillegg er det rimelig å anta at effekten på 6 måneder for enalaprilgruppen er omtrent halvparten (1,5 % eller 2,0 %), fordi PROVE-HF på ett år hadde nesten dobbelt så stor effekt (gjennomsnittlig forbedring på 9,2 %). I lys av dette vurderer etterforskerne utvalgsstørrelser for ulike scenarier, med tanke på studiestyrker på 80 % og 90 %, forventede gjennomsnittlige forskjeller mellom forbedringene av enalapril- og sacubitril-valsartan-gruppene varierende fra 2 % til 5 %, signifikansnivå på 5 % for tosidede hypoteser for en hypotesetest av sammenligning av proporsjoner og 1:1 allokering (Chow et al., 2008). Fordi tap av oppfølging (inkludert død) fortsatt er mulig, er oppfølging av disse pasientene en utfordring. Det foreslås å inkludere en tapsrate på 20 % på slutten av estimatet. Dermed kunne etterforskerne rettferdiggjøre studieutvalgets størrelse på 182 (152 + ~ 20 %) for å identifisere en gjennomsnittlig forskjell på 2,5 % av forbedringen i EF med et standardavvik på 5,5 %, tatt i betraktning et signifikansnivå på 5 %, allokering 1 :1, tap av oppfølging på 20 % og kraft på 80 %. Statistisk analyse: Normaliteten til de kvantitative variablene vil bli vurdert med Shapiro-Wilks-testen. Parametriske variabler vil bli beskrevet som gjennomsnitt og standardavvik og sammenlignet med Student t-testen. Ikke-parametriske variabler vil bli beskrevet med median og interkvartilt område og sammenlignet med Mann-Whitney-testen. Kategoriske variabler vil bli vurdert ved hjelp av kjikvadrattesten eller Fishers eksakte test eller sannsynlighetsforhold. Samsvarsregler og forskrifter: Protokollen, skjemaet for informert samtykke og andre dokumenter relatert til studien ble sendt til Etikkkomiteen (CEP)/institusjonell gjennomgang Styre (CRI). Studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og god klinisk praksis (GCP). Datalagring og kvalitetssikring og styring: Det forventes at alle data som legges inn i REDCAP vil ha kildedokumentasjon tilgjengelig. Datainnsamling vil skje gjennom et elektronisk saksrapportskjema (eCRF).