Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Hemmung bei Chagas-Kardiomyopathie mit reduzierter Ejektionsfraktion: ANTWORT-HF. (ANSWER-HF)

Einleitung: Die Chagas-Krankheit (CD) ist eine ansteckende parasitäre Krankheit, die durch das Protozoon Trypanosoma cruzi verursacht wird. Sie wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als eine der am meisten vernachlässigten Tropenkrankheiten der Welt angesehen, die in vielen lateinamerikanischen Ländern relevant ist. Darüber hinaus betrifft es aufgrund der aktuellen Migrationsmuster bereits Nordamerika, Europa, Asien und Ozeanien. In der chronischen Phase sind etwa 70 % der Betroffenen beschwerdefrei und ergänzende Routineuntersuchungen des Herzens und des Verdauungssystems zeigen keine Veränderungen. Die anderen 30 % der Patienten können die Herz- und/oder Verdauungsform entwickeln, von denen etwa 10 % zu einer schweren Herzerkrankung fortschreiten können. Die chagasische Kardiomyopathie ist mit schwerer Herzinsuffizienz, plötzlichem Herztod, häufig aufgrund schwerer Arrhythmien und thromboembolischer Phänomene, verbunden. Diese Kardiomyopathie weist im Vergleich zu jeder anderen Ätiologie einen höheren Grad an myokardialer Fibrose auf. Darüber hinaus deuten einige Studien darauf hin, dass chagasische Herzinsuffizienz eine schlechtere Prognose hat, mit einer um bis zu 50 % kürzeren Überlebenszeit als bei anderen Ätiologien, wie z. B. ischämischer Krankheit und idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie. Die pharmakologische Behandlung der Herzinsuffizienz bei der Chagas-Krankheit umfasst Neurohormonblocker ebenso wie Angiotensin-II-Converting-Enzime(ACE)-Hemmer, Angiotensin-II(AII)-Rezeptorblocker (ARBs), Betablocker und Mineralocorticoid-Antagonisten. 2014 wurde mit der Veröffentlichung der PARADIGM-HF-Studie eine neue Wirkstoffklasse (ARNI: Angiotensin-Rezeptor-Neprilisin-Inhibitor) vorgeschlagen, die eine 20-prozentige Reduktion der Mortalität im Vergleich zur Standardbehandlung mit ACE-Hemmern zeigt. Sacubitril/Valsartan ist das erste Molekül dieser Klasse. Dieses neue Molekül wirkt, indem es AII AT1 (Angiotensin Typ 1)-Rezeptoren blockiert und somit die schädlichen Wirkungen dieses Peptids abschwächt. Es fördert auch die Blockierung des Abbaus von natriuretischen Peptiden und erhöht die Schutzwirkung dieser Proteinfamilie. Im Szenario der chagasischen Kardiomyopathie wurde eine Post-hoc-Analyse von PARADGIM-HF von Ramires und Kollegen durchgeführt, die über 113 Patienten berichteten, die mit Sacubitril/Valsartan oder Enalapril behandelt wurden. In der mit Sacubitril/Valsartan behandelten Gruppe wurde ein verringertes Risiko für kardiovaskulären Tod oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz festgestellt. Es wurde auf die Limitationen der Studie hingewiesen, die die geringe Patientenzahl und die reduzierte statistische Aussagekraft beinhalteten. Daher bleibt der Nutzen dieser neuen Klasse bei Herzinsuffizienz aufgrund von Chagas-Kardiomyopathie ungewiss. Da wir wissen, dass die chagasische Kardiomyopathie durch intensive myokardiale Fibrose, Entzündung und oxidativen Stress gekennzeichnet ist und Sacubitril/Valsartan das Molekül ist, das bei genau diesen Mechanismen eine schützende Wirkung hat, ist unsere Hypothese, dass dieses Medikament den myokardialen Umbau verbessern kann und daher möglicherweise Ventrikelfunktion, Arrhythmien und funktionelle Kapazität modulieren.

Methoden: Die ANSWER-HF-Studie wird eine klinische, randomisierte, monozentrische, prospektive, doppelblinde, kontrollierte Studie sein. Es wird 200 aufeinanderfolgende Teilnehmer umfassen, die unabhängig voneinander randomisiert werden. Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung des Nutzens von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund einer Chagas-Kardiomyopathie mit reduzierter Ejektionsfraktion. Endpunkte: Der primäre Endpunkt der Studie ist die Veränderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), bestimmt durch transthorakale Echokardiographie. Zu den sekundären Endpunkten gehören: Beurteilung ventrikulärer Arrhythmien; Bewertung der Funktionsklasse; Einschätzung der Funktionsfähigkeit; Beurteilung des ventrikulären Umbaus; und Auswertung von Biomarkern. Zu den Sicherheitsergebnissen gehören ein systolischer Blutdruck (SBP) von weniger als 95 mmHg; Nierenfunktion bewertet durch GFR (glomeruläre Filtrationsrate) weniger als 30 ml/min; Serumkalium > 5,2 mmol/l; und Angioödem; während explorative Ergebnisse Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und Mortalität aus allen Ursachen sind. Randomisierung: Die Randomisierung wird unter Verwendung einer verblindeten RedCap-Plattform-Randomisierung durchgeführt, die 1:1 für jeden Arm der Studie durchgeführt wird. Behandlungsablauf und -strategien: Die ausgewählten Patienten durchlaufen den ersten Besuch (Auswahl - V0), bei dem die Ein- und Ausschlusskriterien evaluiert werden. Sind diese Kriterien erfüllt, wird anschließend die Einwilligungserklärung (ICF) vorgelegt und abgeklärt. Nachdem alle Zweifel ausgeräumt sind, muss der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter es unterschreiben. Bei diesem Auswahlbesuch werden die Basistests angefordert, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien (biochemisches Profil und Echokardiogramm) bilden. Zwei Wochen später, bei Besuch 1 (Randomisierung – V1), werden die durchgeführten Tests analysiert, und wenn die Eignung der Patienten bestätigt wird, werden die Patienten für jeden Arm der Studie randomisiert. Bei diesem Besuch sind Basisuntersuchungen für die Studie (Holter, 6-Minuten-Gehtest und vordefinierte Biomarker) erforderlich. Nach zwei Wochen wird bei Besuch 2 (V2) eine neue klinische Bewertung durchgeführt, und ohne klinische Ausschlusskriterien (vordefinierte Blutdruckwerte und Kreatinin-Clearance) erhalten die Patienten die Studienmedikation. Nach zwei Wochen wird bei Besuch 3 (V3) eine neue klinische Bewertung durchgeführt und das Medikament wird gemäß dieser klinischen Bewertung titriert. Nach 2 Wochen wird bei Visite 4 (V4) eine neue klinische Bewertung und Titration, wenn möglich, durchgeführt. Nach 4 Wochen, bei Visite 5 (V5), wird eine neue klinische und biochemische Beurteilung durchgeführt, zusätzlich zur Titration des Medikaments entsprechend den Blutdruckwerten. Nach 8 Wochen bei Besuch 6 (V6) werden die klinische Bewertung und die Medikamententitration entsprechend den Blutdruckwerten durchgeführt. Schließlich wird nach weiteren 8 Wochen bei Besuch 7 (V7) eine neue klinische und biochemische Bewertung durchgeführt, zusätzlich zu einem 6-Minuten-Gehtest, einer transthorakalen Echokardiographie, Holter- und Biomarker-Sammlung. Daher wird die Studie für 6 Monate nachbeobachtet. Rücktritt und Abbruch: Trotz der begrenzten Dauer der Studie haben die Teilnehmer das Recht, unbeschadet ihrer Betreuung jederzeit und ohne Angabe von Gründen von der klinischen Prüfung zurückzutreten. Doppler-Echokardiographie: Alle Patienten werden zu Beginn und am Ende des Protokolls einer zweidimensionalen Echokardiographie mit Gewebe-Doppler gemäß den Richtlinien der von der American Society of Echocardiography veröffentlichten Schnitt- und Bildpläne unterzogen. Basierend auf dieser Richtlinie werden die Messungen der linksventrikulären (LV) systolischen und diastolischen Durchmesser sowie ihre jeweiligen Volumina quantifiziert. Die Dicke des LV-Interventrikelseptums und der hinteren Wand wird ebenfalls bewertet und die LV-Ejektionsfraktion wird durch die Simpsons-Methode quantifiziert. Die diastolische Funktion wird unter Verwendung des Transmissionsdopplers gemessen, wobei die E- (Anfangs-) und A- (Spät-) Wellen, das E / A-Verhältnis und die Verzögerungszeit der E-Welle (DT) erhalten werden. Die Ermittler werden auch die Gewebe-Doppler-Spuren im basalen Bereich des Septums und im seitlichen Mitralring erhalten, um die Geschwindigkeiten der s'-, e'- und a'-Wellen zu analysieren. 24-Stunden-Holter: Alle Patienten in der Studie werden zu Beginn und am Ende des Protokolls einer 24-Stunden-Holter-Überwachung unterzogen. Analysiert werden die minimale, durchschnittliche und maximale Herzfrequenz sowie die Anzahl, Häufigkeit und Dichte der ventrikulären Extrasystolen; Episoden, Dauer und Häufigkeit anhaltender oder nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardien; und schließlich die Anzahl und Größe der Pausen. 6-Minuten-Gehtest: Der Test wird gemäß den Richtlinien der American Thoracic Society von 2002 durchgeführt. Vor der Durchführung des Tests haben die Patienten eine Ruhezeit von mindestens 10 Minuten. In dieser Zeit sollten Daten zu Blutdruck, Pulsoximetrie, Dyspnoegrad (Borg-Skala), Herz- und Atemfrequenz ausgewertet werden, damit der Test beginnen kann. Biochemische und hämatologische Untersuchungen: Die in der Studie ausgewerteten Labortests sind Harnstoff, Kreatinin, Natrium, Kalium, ionisiertes Calcium, Magnesium, Glykämie und C-reaktives Protein. Diese Prüfungen werden bei V0, V5 und V7 gesammelt. Biomarker: Das NT-proBNP (N terminal-pro brain natriuretic peptide) wird evaluiert. Die im Serum oder Plasma der Patienten vorhandenen Konzentrationen von IL-6 (Interleukin-6), TNFα (Tumornekrosefaktor alfa), Galectin-3 werden zu Beginn und am Ende des Protokolls durch enzymatische Immunoassays (ELISA) gemessen ) unter Verwendung spezifischer Kits des Unternehmens R & D Systems (Minneapolis, MN). Für die Analyse von microRNAs, die mit Entzündungen und Fibrose im Kreislauf in Verbindung stehen, werden die Forscher das etablierte Protokoll befolgen. Die für die Studie ausgewählten microRNAs (mir-19a-3p; mir-30; mir-133 und Haushalt), synthetisiert von Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) und ihre jeweiligen Oligonukleotidsequenzen. Statistische Analyse: Zur Berechnung des Stichprobenumfangs wurden einige wenige randomisierte Studien speziell bei Patienten mit Chagas-Kardiomyopathie durchgeführt. Die meisten Studien zur Herzinsuffizienz unterscheiden nicht die Ätiologie der Erkrankung, und daher gehen alle hier angenommenen Schätzungen davon aus, dass sich die erwartete Wirkung auf der Grundlage der aktuellen Literatur in ähnlicher Weise für chagasische Patienten widerspiegelt. Die PROVE-HF-Studie (Januzzi et al., 2019) legt nahe, dass die Verbesserung der EF bei Patienten, die Sacubitril-Valsartan erhalten, 5,2 % mit einem 95 %-KI (Konfidenzintervall) [4,8-5,6] nach 6 Monaten beträgt, was auf einen Standard hinweist Abweichung von ca. 5,5 % für diese Differenz. Die SOLVD-Studie (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) verglich Enalapril mit Placebo und zeigte eine durchschnittliche Verbesserung der EF von 3,0 % in 1 Jahr für Patienten in der Enalapril-Gruppe, mit Standardabweichungen zu Studienbeginn und in 1 Jahr ähnlich 5,5 % aus der vorherigen Studie, was darauf hindeutet, dass eine Standardabweichung für die Differenz von 5,5 % auch für die Enalapril-Gruppe angemessen ist. Darüber hinaus ist davon auszugehen, dass die Wirkung in 6 Monaten für die Enalapril-Gruppe etwa halbiert ist (1,5 % oder 2,0 %), da PROVE-HF in einem Jahr fast die doppelte Wirkung hatte (durchschnittliche Verbesserung von 9,2 %). In Anbetracht dessen berücksichtigen die Prüfärzte Stichprobengrößen für verschiedene Szenarien unter Berücksichtigung von Studienstärken von 80 % und 90 %, erwartete durchschnittliche Unterschiede zwischen den Verbesserungen der Enalapril- und Sacubitril-Valsartan-Gruppen, die von 2 % bis 5 % variieren, Signifikanzniveau von 5 % für zweiseitige Hypothesen für einen Hypothesentest von Anteilsvergleich und 1:1-Zuordnung (Chow et al., 2008). Da ein Verlust der Nachsorge (einschließlich Tod) immer noch möglich ist, ist die Nachsorge dieser Patienten eine Herausforderung. Es wird empfohlen, am Ende der Schätzung eine Verlustrate von 20 % einzubeziehen. Somit konnten die Forscher die Stichprobengröße der Studie von 182 (152 + ~ 20 %) rechtfertigen, um eine durchschnittliche Differenz von 2,5 % der Verbesserung der EF mit einer Standardabweichung von 5,5 % zu identifizieren, unter Berücksichtigung eines Signifikanzniveaus von 5 %, Zuordnung 1 :1, Follow-up-Verlust von 20 % und Power von 80 %. Statistische Analyse: Die Normalität der quantitativen Variablen wird mit dem Shapiro-Wilks-Test bewertet. Parametrische Variablen werden als Mittelwert und Standardabweichung beschrieben und unter Verwendung des Student-t-Tests verglichen. Nichtparametrische Variablen werden mit Median und Interquartilsabstand beschrieben und mit dem Mann-Whitney-Test verglichen. Kategoriale Variablen werden anhand des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests oder des Wahrscheinlichkeitsverhältnisses bewertet. Compliance-Regeln und -Vorschriften: Das Protokoll, die Einwilligungserklärung und andere Dokumente im Zusammenhang mit der Studie wurden der Ethikkommission (CEP)/Institutionellen Überprüfung vorgelegt Vorstand (CRI). Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und der Guten Klinischen Praxis (GCP) durchgeführt. Datenspeicherung und Qualitätssicherung und -management: Es wird erwartet, dass für alle in REDCAP eingegebenen Daten eine Quelldokumentation verfügbar ist. Die Datenerhebung erfolgt über ein elektronisches Fallberichtsformular (eCRF).