박출률이 감소된 샤가스 심근병증에서 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제: ANSWER-HF. (ANSWER-HF)

소개: 샤가스병(CD)은 원생동물인 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 의해 발생하는 감염성 기생충 질병입니다. 세계보건기구(WHO)는 세계에서 가장 소외된 열대성 질병 중 하나로 간주하며 많은 라틴 아메리카 국가와 관련이 있습니다. 또한 현재의 이주 패턴으로 인해 이미 북미, 유럽, 아시아 및 오세아니아에 영향을 미치고 있습니다. 만성기에는 개인의 약 70%가 증상이 없으며 심장 및 소화기 계통과 관련된 일상적인 보완 검사에서 아무런 변화가 나타나지 않습니다. 나머지 30%의 환자는 심장 및/또는 소화기 형태로 발전할 수 있으며 이 중 약 10%는 심각한 심장 질환으로 진행될 수 있습니다. Chagasic 심근 병증은 종종 심각한 부정맥 및 혈전 색전 현상으로 인해 주요 심부전, 급사와 관련이 있습니다. 이 심근병증은 다른 병인에 비해 심근 섬유증의 정도가 더 높습니다. 또한, 일부 연구에 따르면 차가식 심부전은 허혈성 질환 및 특발성 확장성 심근병증과 같은 다른 병인의 생존보다 최대 50% 더 짧은 생존으로 예후가 더 나쁩니다. 샤가스병 심부전의 약리학적 치료는 안지오텐신 II 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II(AII) 수용체 차단제(ARB), 베타 차단제 및 미네랄로코르티코이드 길항제의 경우와 마찬가지로 신경호르몬 차단제를 포함합니다. 2014년 PARADIGM-HF 연구 발표와 함께 새로운 약물 계열(ARNI: angiotensin receptor-neprilisin inhibitor)이 제안되어 ACE 억제제를 사용한 표준 치료에 비해 사망률이 20% 감소했습니다. Sacubitril/valsartan은 이 계열의 첫 번째 분자입니다. 이 새로운 분자는 AII AT1(안지오텐신 1형) 수용체를 차단함으로써 작용하여 이 펩타이드의 해로운 영향을 약화시킵니다. 또한 나트륨 이뇨 펩티드의 분해 차단을 촉진하여 이 단백질 계열의 보호 효과를 증가시킵니다. 차가식 심근병증의 시나리오에서 PARADGIM-HF의 사후 분석은 Ramires와 동료들에 의해 수행되었으며, 이들은 sacubitril/valsartan 또는 enalapril로 치료받은 113명의 환자에 대해 보고했습니다. 심부전으로 인한 심혈관 사망 또는 입원 위험 감소는 sacubitril/valsartan으로 치료받은 그룹에서 나타났습니다. 환자 수가 적고 통계적 검정력이 떨어지는 연구의 한계에 주목했다. 따라서 샤가스 심근병증으로 인한 심부전에서 이 새로운 클래스의 이점은 불확실합니다. 차가식 심근병증은 심한 심근 섬유증, 염증 및 산화 스트레스를 특징으로 하며, 사쿠비트릴/발사르탄이 정확히 이와 동일한 메커니즘에서 보호 효과를 갖는 분자임을 알고 있기 때문에, 우리의 가설은 이 약물이 심근 리모델링을 개선할 수 있다는 것입니다. 심실 기능, 부정맥 및 기능적 용량을 조절합니다.

방법: ANSWER-HF 시험은 임상, 무작위, 단일 센터, 전향적, 이중 맹검, 통제 연구입니다. 여기에는 독립적으로 무작위로 배정된 200명의 연속 참가자가 포함됩니다. 이 연구의 목적은 박출률이 감소된 샤가스 심근병증으로 인한 심부전 환자에서 에날라프릴과 비교하여 사쿠비트릴/발사르탄의 이점을 평가하는 것입니다. 종점: 연구의 1차 종점은 경흉부 심초음파로 측정한 좌심실 박출률(LVEF)의 변화입니다. 2차 종점은 다음을 포함한다: 심실성 부정맥의 평가; 기능 등급 평가; 기능적 능력 평가; 심실 리모델링 평가; 및 바이오마커의 평가. 보안 결과에는 95mmHg 미만의 수축기 혈압(SBP); 30mL/분 미만의 GFR(사구체 여과율)로 평가된 신장 기능; 혈청 칼륨 > 5.2mmol/L; 및 혈관부종; 반면 탐색적 결과는 심부전으로 인한 입원 및 모든 원인으로 인한 사망입니다. 무작위화: 무작위화는 연구의 각 부문에 대해 1:1로 수행되는 RedCap 플랫폼 맹검 무작위화를 사용하여 수행됩니다. 치료 절차 및 전략: 선택된 환자는 포함 및 제외 기준이 평가될 때 첫 번째 방문(선택 - V0)을 거칩니다. 이러한 기준이 충족되면 정보에 입각한 동의서(ICF)가 제시되고 명확해집니다. 모든 의심이 해소된 후 환자 또는 환자의 법정대리인이 서명해야 합니다. 이 선택 방문에서 포함/제외 기준(생화학적 프로필 및 심초음파)을 구성하는 기본 테스트가 요청됩니다. 2주 후 방문 1(무작위화 - V1)에서 수행된 테스트를 분석하고 환자의 적격성이 확인되면 환자를 연구의 각 부문에 대해 무작위화합니다. 이번 방문에서 연구를 위한 기준 시험(Holter, 6분 도보 테스트 및 사전 정의된 바이오마커)이 필요합니다. 2주 후 방문 2(V2)에서 새로운 임상 평가가 수행되고 임상적 제외 기준(사전 정의된 혈압 수준 및 크레아티닌 청소율) 없이 환자는 연구 약물을 받게 됩니다. 2주 후 방문 3(V3)에서 새로운 임상 평가가 수행되고 해당 임상 평가에 따라 약물이 적정됩니다. 2주 후 방문 4(V4)에서 가능한 경우 새로운 임상 평가 및 적정이 수행됩니다. 4주 후 방문 5(V5)에서 혈압 수준에 따른 약물의 적정과 더불어 새로운 임상 및 생화학적 평가가 수행됩니다. 방문 6(V6) 8주 후, 혈압 수준에 따라 임상 평가 및 약물 적정이 수행될 것이다. 마지막으로, 또 다른 8주 후 방문 7(V7)에서 6분 도보 테스트, 경흉부 심초음파, 홀터 및 바이오마커 수집과 함께 새로운 임상 및 생화학적 평가가 수행될 것입니다. 따라서 연구는 6개월 동안 계속될 것입니다. 철회 및 중단: 제한된 연구 기간에도 불구하고 참가자는 자신의 치료를 침해하지 않고 언제든지 어떤 이유로든 임상 조사를 철회할 권리가 있습니다. 도플러 심초음파: 모든 환자는 미국 심초음파학회에서 발표한 절단 및 이미지 계획의 지침에 따라 프로토콜의 시작과 끝에서 조직 도플러로 2차원 심초음파를 받게 됩니다. 이 지침에 따라 좌심실(LV) 수축기 및 확장기 직경의 측정값과 각각의 부피가 정량화됩니다. LV 심실 중격 및 후벽의 두께도 평가하고 심슨 방법으로 좌심실 박출률을 정량화합니다. 확장기 기능은 E(초기) 및 A(후기) 파동, E/A 비율 및 E 파 감속 시간(DT)을 획득하는 전송 도플러를 사용하여 측정됩니다. 조사관은 또한 s', e' 및 a'파의 속도를 분석하기 위해 중격의 기저 영역과 승모판 측면 링에서 조직 도플러 흔적을 얻을 것입니다. 24시간 홀터: 연구의 모든 환자는 프로토콜의 시작과 끝에서 24시간 홀터 모니터링을 받게 됩니다. 최소, 평균 및 최대 심박수는 물론 심실 수축기외수축의 수, 빈도 및 밀도를 분석합니다. 지속되거나 지속되지 않는 심실 빈맥의 에피소드, 기간 및 빈도; 마지막으로 나누기의 수와 크기입니다. 6분 걷기 테스트: 2002 American Thoracic Society Guidelines에 따라 테스트가 적용됩니다. 테스트를 수행하기 전에 환자는 최소 10분의 휴식 시간을 갖습니다. 이 기간 동안 혈압, 맥박 산소 측정, 호흡곤란 수준(Borg 척도), 심박수 및 호흡수에 대한 데이터를 평가해야 테스트를 시작할 수 있습니다. 생화학적 및 혈액학적 검사: 연구에서 평가되는 실험실 검사는 요소, 크레아티닌, 나트륨, 칼륨, 이온화 ​​칼슘, 마그네슘, 혈당 및 C 반응성 단백질입니다. 이 시험은 V0, V5 및 V7에서 수집됩니다. 바이오마커: NT-proBNP(N 말단-프로 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드)가 평가될 것입니다. 환자의 혈청 또는 혈장에 존재하는 IL-6(인터루킨-6), TNFα(종양 괴사 인자 알파), 갈렉틴-3의 농도는 효소 면역분석법(ELISA)을 통해 프로토콜의 시작과 끝에서 측정됩니다. ) 특정 회사 키트 R&D Systems(Minneapolis, MN) 사용. 순환에서 염증 및 섬유증과 관련된 마이크로RNA의 분석을 위해 조사관은 확립된 프로토콜을 따를 것입니다. 연구를 위해 선택된 마이크로RNA(mir-19a-3p; mir-30; mir-133 및 하우스키핑)는 Applied Biosystems(Thermo Fisher Scientific Inc, USA) 및 각각의 올리고뉴클레오티드 서열에 의해 합성되었습니다. 통계 분석: 표본 크기 계산을 위해 샤가스 심근병증 환자를 대상으로 한 몇 가지 무작위 연구가 수행되었습니다. 심부전에 대한 대부분의 연구는 질병의 병인을 구별하지 못하므로 여기에서 가정한 모든 추정치는 현재 문헌을 기반으로 예상되는 효과가 샤가스병 환자에게 유사한 방식으로 반영된다고 간주합니다. PROVE-HF 연구(Januzzi et al., 2019)는 sacubitril-valsartan을 투여받은 환자의 EF 개선이 6개월에 95% CI(신뢰 구간)[4.8-5.6]로 5.2%임을 시사합니다. 이 차이에 대해 약 5.5%의 편차. SOLVD(Studies of Left Ventricular Dysfunction) 연구(Kornstam et al., 1993)는 에날라프릴을 위약과 비교한 결과 에날라프릴 그룹의 환자에 대해 1년 동안 평균 EF가 3.0% 개선되었음을 보여주었습니다. 이는 5.5%의 차이에 대한 표준편차가 에날라프릴 그룹에서도 타당함을 나타냅니다. 또한, 1년에 PROVE-HF가 거의 2배의 효과(평균 9.2%의 개선)를 보였기 때문에 에날라프릴 그룹의 경우 6개월의 효과가 약 절반(1.5% 또는 2.0%)이라고 가정하는 것이 타당합니다. 이를 고려하여 조사관은 80% 및 90%의 연구 검정력, 2%에서 5%까지 다양한 에날라프릴 및 사쿠비트릴-발사르탄 그룹 간의 예상 평균 차이, 유의 수준 5를 고려하여 다양한 시나리오에 대한 샘플 크기를 고려합니다. 비율과 1:1 할당의 비교 가설 검정을 위한 양측 가설의 %(Chow et al., 2008). 후속 조치의 상실(사망 포함)이 여전히 가능하기 때문에 이러한 환자의 후속 조치는 어려운 일입니다. 추정 끝에 20%의 손실률을 포함하는 것이 좋습니다. 따라서 연구자들은 연구 표본 크기 182개(152 + ~ 20%)를 정당화하여 유의 수준 5%, 할당 1을 고려하여 표준 편차 5.5%로 EF 개선의 평균 차이 2.5%를 식별할 수 있었습니다. :1, 후속 조치 손실 20% 및 전력 80%. 통계 분석: 정량적 변수의 정규성은 Shapiro-Wilks 테스트로 평가됩니다. 파라메트릭 변수는 평균 및 표준 편차로 설명되며 Student t 테스트를 사용하여 비교됩니다. 비모수 변수는 중앙값 및 사분위수 범위로 설명하고 Mann-Whitney 테스트를 사용하여 비교합니다. 범주형 변수는 카이 제곱 검정 또는 피셔 정확 검정 또는 우도 비율을 사용하여 평가됩니다.준수 규칙 및 규정: 연구와 관련된 프로토콜, 정보에 입각한 동의서 및 기타 문서가 윤리 위원회(CEP)/기관 검토에 제출되었습니다. 보드(CRI). 연구는 헬싱키 선언 및 GCP(Good Clinical Practice)에 따라 수행됩니다. 데이터 저장 및 품질 보증 및 관리: REDCAP에 입력된 모든 데이터에는 사용 가능한 소스 문서가 있어야 합니다. 데이터 수집은 전자 사례 보고서 양식(eCRF)을 통해 수행됩니다.