Inibição do receptor de angiotensina-neprilisina na cardiomiopatia chagásica com fração de ejeção reduzida: ANSWER-HF. (ANSWER-HF)

Introdução: A doença de Chagas (DC) é uma doença infecciosa parasitária causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. É considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma das doenças tropicais mais negligenciadas do mundo, tendo relevância em muitos países da América Latina. Além disso, já afeta a América do Norte, Europa, Ásia e Oceania devido aos atuais padrões migratórios. Na fase crônica, cerca de 70% dos indivíduos são assintomáticos e os exames complementares de rotina relacionados ao coração e aparelho digestivo não apresentam alterações. Os outros 30% dos pacientes podem desenvolver a forma cardíaca e/ou digestiva, dos quais cerca de 10% podem evoluir para doença cardíaca grave. A cardiomiopatia chagásica está associada a insuficiência cardíaca grave, morte súbita, muitas vezes devido a arritmias graves e fenômenos tromboembólicos. Essa cardiomiopatia apresenta maior grau de fibrose miocárdica em comparação com qualquer outra etiologia. Além disso, alguns estudos sugerem que a insuficiência cardíaca chagásica tem pior prognóstico, com sobrevida até 50% menor do que a sobrevida com outras etiologias, como doença isquêmica e cardiomiopatia dilatada idiopática. O tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca na doença de Chagas compreende neurobloqueadores, como é o caso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina II (ECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina II (AII) (BRAs), betabloqueadores e antagonistas dos mineralocorticóides. Em 2014, com a publicação do estudo PARADIGM-HF, uma nova classe de medicamentos (ARNI: inibidor do receptor de neprilisina da angiotensina) foi proposta, mostrando uma redução de 20% na mortalidade em comparação com o tratamento padrão com inibidores da ECA. Sacubitril/valsartan é a primeira molécula desta classe. Essa nova molécula atua bloqueando os receptores AII AT1 (angiotensina tipo 1) e, portanto, atenuando os efeitos nocivos desse peptídeo. Também promove o bloqueio da degradação dos peptídeos natriuréticos, aumentando os efeitos protetores desta família de proteínas. No cenário da cardiomiopatia chagásica, uma análise post hoc do PARADGIM-HF foi realizada por Ramires e colaboradores que relataram 113 pacientes tratados com sacubitril/valsartan ou enalapril. Risco reduzido de morte cardiovascular ou hospitalização por IC foi observado no grupo tratado com sacubitril/valsartan. Chamaram a atenção as limitações do estudo que incluíram o pequeno número de pacientes e poder estatístico reduzido. Portanto, o benefício dessa nova classe permanece incerto na insuficiência cardíaca por miocardiopatia chagásica. Sabendo que a cardiomiopatia chagásica é caracterizada por intensa fibrose miocárdica, inflamação e estresse oxidativo, e sendo o sacubitril/valsartan a molécula que tem efeito protetor exatamente nesses mesmos mecanismos, nossa hipótese é que esse fármaco possa melhorar o remodelamento miocárdico e, portanto, modular a função ventricular, arritmias e capacidade funcional.

Métodos: O estudo ANSWER-HF será um estudo clínico, randomizado, unicêntrico, prospectivo, duplo-cego e controlado. Ele incluirá 200 participantes consecutivos randomizados de forma independente. O objetivo deste estudo é avaliar o benefício do sacubitril/valsartan comparado ao enalapril em pacientes com insuficiência cardíaca por cardiomiopatia chagásica, com fração de ejeção reduzida. Pontos finais: O ponto final primário do estudo é a alteração da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) determinada pela ecocardiografia transtorácica. Os endpoints secundários incluem: avaliação de arritmias ventriculares; avaliação da classe funcional; avaliação da capacidade funcional; avaliação do remodelamento ventricular; e avaliação de biomarcadores. Os resultados de segurança incluem pressão arterial sistólica (PAS) inferior a 95 mmHg; função renal avaliada por TFG (taxa de filtração glomerular) inferior a 30 mL/min; potássio sérico > 5,2 mmol/L; e angioedema; enquanto os resultados exploratórios são hospitalização por insuficiência cardíaca e mortalidade por todas as causas. Randomização: A randomização será realizada usando uma randomização cega da plataforma RedCap sendo realizada 1:1 para cada braço do estudo. Procedimento e Estratégias de Tratamento: Os pacientes selecionados passarão pela primeira consulta (seleção - V0), quando serão avaliados os critérios de inclusão e exclusão. Se esses critérios forem atendidos, o formulário de consentimento informado (TCLE) será então apresentado e esclarecido. Após sanadas todas as dúvidas, o paciente ou seu representante legal deverá assiná-lo. Nessa visita de seleção, serão solicitados os exames basais que compõem os critérios de inclusão/exclusão (perfil bioquímico e ecocardiograma). Duas semanas depois, na visita 1 (randomização - V1), os testes realizados serão analisados ​​e, se confirmada a elegibilidade dos pacientes, os pacientes serão randomizados para cada braço do estudo. Nesta visita serão solicitados exames basais para o estudo (Holter, teste de caminhada de 6 minutos e biomarcadores pré-definidos). Após duas semanas, na visita 2 (V2) será realizada nova avaliação clínica, e sem critérios de exclusão clínica (níveis pressóricos e depuração de creatinina pré-definidos), os pacientes receberão a medicação do estudo. Após duas semanas, na visita 3 (V3), uma nova avaliação clínica será realizada e a medicação será titulada de acordo com essa avaliação clínica. Após 2 semanas, na visita 4 (V4), será realizada nova avaliação clínica e titulação, se possível. Após 4 semanas, na visita 5 (V5), será realizada nova avaliação clínica e bioquímica, além de titulação da medicação de acordo com os níveis pressóricos. Após 8 semanas na visita 6 (V6), será realizada avaliação clínica e titulação da medicação de acordo com os níveis pressóricos. Por fim, após mais 8 semanas, na visita 7 (V7), será realizada nova avaliação clínica e bioquímica, além de teste de caminhada de 6 minutos, ecocardiograma transtorácico, Holter e coleta de biomarcadores. Portanto, o estudo será acompanhado por 6 meses. Desistência e descontinuação: Apesar da duração limitada do estudo, os participantes têm o direito de desistir da investigação clínica a qualquer momento e por qualquer motivo, sem prejuízo do seu atendimento. Ecocardiografia Doppler: Todos os pacientes serão submetidos à ecocardiografia bidimensional com Doppler tecidual, no início e no final do protocolo, seguindo as orientações dos planos de corte e imagem publicados pela American Society of Echocardiography. Com base nessa diretriz, serão quantificadas as medidas dos diâmetros sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo (VE), bem como seus respectivos volumes. A espessura do septo interventricular e da parede posterior do VE também será avaliada e a fração de ejeção do VE será quantificada pelo método de Simpsons. A função diastólica será medida através do Doppler transmitral obtendo-se as ondas E (inicial) e A (tardia), relação E/A e o tempo de desaceleração da onda E (DT). Os investigadores também obterão os traçados do Doppler tecidual na região basal do septo e no anel mitral lateral, para analisar as velocidades das ondas s', e' e a'. Holter 24 horas: Todos os pacientes do estudo serão submetidos a monitoramento Holter 24 horas, no início e no final do protocolo. Serão analisadas as frequências cardíacas mínima, média e máxima, bem como o número, frequência e densidade das extrassístoles ventriculares; episódios, duração e frequência de taquicardia ventricular sustentada ou não sustentada; e, finalmente, o número e o tamanho das quebras. Teste de caminhada de 6 minutos: O teste será aplicado de acordo com as Diretrizes da American Thoracic Society 2002. Antes de realizar o teste, os pacientes terão um período de descanso de pelo menos 10 minutos. Nesse período, devem ser avaliados dados de pressão arterial, oximetria de pulso, nível de dispnéia (escala de Borg), frequência cardíaca e respiratória, para que o teste possa ser iniciado. Exames bioquímicos e hematológicos: Os exames laboratoriais avaliados no estudo serão uréia, creatinina, sódio, potássio, cálcio ionizado, magnésio, glicemia e proteína C reativa. Esses exames serão coletados em V0, V5 e V7. Biomarcadores: Será avaliado o NT-proBNP (N terminal-pro cérebro natriurético peptídeo). As concentrações de IL-6 (interleucina-6), TNFα (fator de necrose tumoral alfa), Galectina-3 presentes no soro ou plasma dos pacientes serão mensuradas no início e no final do protocolo, através de imunoensaios enzimáticos (ELISA ) utilizando kits específicos da empresa R&D Systems (Minneapolis, MN). Para a análise de microRNAs ligados à inflamação e fibrose, na circulação, os pesquisadores seguirão o protocolo estabelecido. Os microRNAs selecionados para o estudo (mir-19a-3p; mir-30;mir-133 e housekeeping) sintetizados pela Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, EUA) e suas respectivas sequências oligonucleotídicas. Análise estatística: Para o cálculo do tamanho da amostra, alguns estudos randomizados foram realizados especificamente em pacientes com cardiomiopatia chagásica. A maioria dos estudos sobre insuficiência cardíaca não distingue a etiologia da doença e, portanto, todas as estimativas aqui assumidas consideram que o efeito esperado com base na literatura atual se reflete de forma semelhante para os chagásicos. O estudo PROVE-HF (Januzzi et al., 2019) sugere que a melhora na FE em pacientes que recebem sacubitril-valsartan é de 5,2% com IC de 95% (intervalo de confiança) [4,8-5,6] em 6 meses, o que indica um padrão desvio de aproximadamente 5,5% para esta diferença. O estudo SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) comparou enalapril com placebo e mostrou uma melhora média na FE de 3,0% em 1 ano para pacientes no grupo enalapril, com desvios padrão na linha de base e em 1 ano semelhante a 5,5% do estudo anterior, o que indica que um desvio padrão para a diferença de 5,5% também é razoável para o grupo enalapril. Além disso, é razoável supor que o efeito em 6 meses para o grupo enalapril seja cerca de metade (1,5% ou 2,0%), porque PROVE-HF em um ano teve quase o dobro do efeito (melhora média de 9,2%). Em vista disso, os investigadores consideram tamanhos de amostra para diferentes cenários, considerando poderes de estudo de 80% e 90%, diferenças médias esperadas entre as melhorias dos grupos enalapril e sacubitril-valsartan variando de 2% a 5%, nível de significância de 5 % para hipóteses bicaudais para um teste de hipótese de comparação de proporções e alocação 1:1 (Chow et al., 2008). Como a perda de seguimento (incluindo morte) ainda é possível, o acompanhamento desses pacientes é um desafio. Sugere-se incluir uma taxa de perda de 20% ao final da estimativa. Assim, os investigadores poderiam justificar o tamanho da amostra do estudo de 182 (152 + ~ 20%) para identificar uma diferença média de 2,5% da melhora na FE com um desvio padrão de 5,5%, considerando um nível de significância de 5%, alocação 1 :1, perda de seguimento de 20% e poder de 80%. Análise estatística: A normalidade das variáveis ​​quantitativas será avaliada com o teste de Shapiro-Wilks. As variáveis ​​paramétricas serão descritas como média e desvio padrão e comparadas por meio do teste t de Student. Variáveis ​​não paramétricas serão descritas com mediana e intervalo interquartílico e comparadas por meio do teste de Mann-Whitney. As variáveis ​​categóricas serão avaliadas por meio do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher ou razão de verossimilhança. Normas e Normas de Conformidade: O protocolo, o termo de consentimento livre e esclarecido e demais documentos relacionados ao estudo foram submetidos ao Comitê de Ética (CEP)/Revisão Institucional Câmara (CRI). O estudo será realizado de acordo com a Declaração de Helsinque e Boas Práticas Clínicas (GCP). Armazenamento de dados e garantia e gerenciamento de qualidade: Espera-se que todos os dados inseridos no REDCAP tenham documentação de origem disponível. A coleta de dados será realizada por meio de um formulário eletrônico de relato de caso (eCRF).