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血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制射血分数降低的恰加斯心肌病:ANSWER-HF。 (ANSWER-HF)

2024年2月19日 更新者:FELIX JOSÉ ALVAREZ RAMIRES、University of Sao Paulo General Hospital

血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制射血分数降低的恰加斯心肌病:随机试验 ANSWER-HF

南美锥虫病被世界卫生组织 (WHO) 视为世界上最被忽视的热带疾病之一,与许多拉丁美洲国家有关。 此外,它已经影响到北美、欧洲、亚洲和大洋洲。 一些研究表明,恰加斯性心力衰竭的预后较差,其存活率比其他病因缩短 50%。 PARADIGM-HF(血管紧张素受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的前瞻性比较以确定对心力衰竭全球死亡率和发病率的影响)研究表明,与使用 ACE 的标准治疗相比,沙库巴曲/缬沙坦的死亡率降低了 20%(血管紧张素转换酶)抑制剂。 在 chagasic 心肌病的情况下,对 113 名患者进行了 PARADGIM-HF 事后分析。 在接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的组中,注意到心血管死亡或心衰住院的风险降低。引起注意的是该研究的局限性,包括患者数量少和统计功效降低。 因此,这一新类别在南美锥虫心肌病引起的心力衰竭中的获益仍然不确定。 ANSWER-HF 试验将是一项临床、随机、单中心、前瞻性、双盲、对照研究。 它将包括 200 名患有南美锥虫心肌病且左心室射血分数低于 40% 的连续参与者,这些参与者是独立随机分配的。 本研究的目的是评估沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比对因恰加斯心肌病导致射血分数降低的心力衰竭患者的益处。 该研究的主要终点是经胸超声心动图确定的左心室射血分数的变化。 次要终点包括:室性心律失常的评估;功能等级评价;功能能力评估;评估心室重塑;和生物标志物的评估。 患者将在治疗开始后随访 6 个月。 所有患者将在基线和 6 个月后接受多普勒超声心动图、24 小时动态心电图、6 分钟步行试验、生化和血液学检查以及生物标志物检查。

研究概览

详细说明

简介:南美锥虫病 (Chagas disease, CD) 是由原生动物克氏锥虫引起的一种传染性寄生虫病。 它被世界卫生组织 (WHO) 认为是世界上最被忽视的热带病之一,与许多拉丁美洲国家有关。 此外,由于目前的移民模式,它已经影响到北美、欧洲、亚洲和大洋洲。 在慢性期,大约 70% 的人没有任何症状,与心脏和消化系统相关的常规补充检查也没有任何变化。 其他 30% 的患者会发展为心脏和/或消化系统疾病,其中约 10% 可能会发展为严重的心脏病。 Chagasic 心肌病与严重的心力衰竭、猝死有关,通常是由于严重的心律失常和血栓栓塞现象。 与任何其他病因相比,这种心肌病具有更高程度的心肌纤维化。 此外,一些研究表明,恰加斯性心力衰竭的预后较差,其生存期比其他病因(如缺血性疾病和特发性扩张型心肌病)的生存期短 50%。 恰加斯病心力衰竭的药理学治疗包括神经激素阻滞剂,如血管紧张素 II 转换酶 (ACE) 抑制剂、血管紧张素 II (AII) 受体阻滞剂 (ARB)、β 受体阻滞剂和盐皮质激素拮抗剂。 2014 年,随着 PARADIGM-HF 研究的发表,提出了一种新的药物类别(ARNI:血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂),与 ACE 抑制剂的标准治疗相比,死亡率降低了 20%。 Sacubitril/valsartan 是此类中的第一个分子。 这种新分子通过阻断 AII AT1(1 型血管紧张素)受体发挥作用,从而减轻这种肽的有害作用。 它还促进阻断钠尿肽的降解,增加该蛋白质家族的保护作用。 在 chagasic 心肌病的情况下,Ramires 及其同事对 PARADGIM-HF 进行了事后分析,他们报告了 113 名接受沙库巴曲/缬沙坦或依那普利治疗的患者。 在接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的组中,注意到心血管死亡或心衰住院的风险降低。引起注意的是该研究的局限性,包括患者数量少和统计功效降低。 因此,这一新类别在南美锥虫心肌病引起的心力衰竭中的获益仍然不确定。 知道恰加斯心肌病的特征是严重的心肌纤维化、炎症和氧化应激,而沙库巴曲/缬沙坦是在完全相同的机制中具有保护作用的分子,我们的假设是这种药物可以改善心肌重塑,因此它可能调节心室功能、心律失常和功能容量。

方法:ANSWER-HF 试验将是一项临床、随机、单中心、前瞻性、双盲、对照研究。 它将包括 200 名独立随机分配的连续参与者。 本研究的目的是评估沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比对因恰加斯心肌病导致射血分数降低的心力衰竭患者的益处。 终点:研究的主要终点是经胸超声心动图确定的左心室射血分数 (LVEF) 的变化。 次要终点包括:室性心律失常的评估;功能等级评价;功能能力评估;评估心室重塑;和生物标志物的评估。 安全结果包括收缩压 (SBP) 低于 95 mmHg;通过 GFR(肾小球滤过率)评估的肾功能低于 30 mL/min;血清钾 > 5.2 mmol/L;和血管性水肿;而探索性结果是因心力衰竭住院和各种原因导致的死亡率。 随机化:将使用 RedCap 平台盲化随机化进行随机化,对研究的每个组进行 1:1。 治疗程序和策略:选定的患者将进行第一次就诊(选择 - V0),届时将评估纳入和排除标准。 如果满足这些标准,则将提交并阐明知情同意书 (ICF)。 一切疑问解决后,必须由患者或其法定代理人签字。 在此选择访问中,将要求进行构成纳入/排除标准(生化特征和超声心动图)的基线测试。 两周后,在第 1 次访视(随机化 - V1)时,将对进行的测试进行分析,如果确认患者符合资格,则将随机分配患者参加研究的每个组。 在这次访问中,将需要研究的基线检查(动态心电图、6 分钟步行测试和预定义的生物标志物)。 两周后,在第 2 次访视 (V2) 时将进行新的临床评估,并且在没有临床排除标准(预定义的血压水平和肌酐清除率)的情况下,患者将接受研究药物治疗。 两周后,在第 3 次访视 (V3) 时,将进行新的临床评估,并根据该临床评估调整药物剂量。 2 周后,在第 4 次访视 (V4) 时,如果可能,将进行新的临床评估和滴定。 4 周后,在第 5 次访问 (V5) 时,除了根据血压水平滴定药物外,还将进行新的临床和生化评估。 8 周访视 6 (V6) 后,将根据血压水平进行临床评估和药物滴定。 最后,又过了 8 周,在第 7 次访视 (V7) 时,除了 6 分钟步行试验、经胸超声心动图、Holter 和生物标志物收集外,还将进行新的临床和生化评估。 因此,该研究将被随访 6 个月。 退出和中止:尽管研究持续时间有限,但参与者有权在任何时间以任何理由退出临床研究,而不影响他们的护理。 多普勒超声心动图:所有患者都将根据美国超声心动图学会公布的切割和图像计划指南,在方案开始和结束时接受组织多普勒二维超声心动图检查。 根据该指南,将量化左心室 (LV) 收缩和舒张直径的测量值,以及它们各自的体积。 还将评估 LV 室间隔和后壁的厚度,并通过 Simpsons 方法量化 LV 射血分数。 将使用获得 E(初始)和 A(晚期)波、E/A 比率和 E 波减速时间 (DT) 的二尖瓣多普勒测量舒张功能。 研究人员还将获得隔膜基底区域和二尖瓣外侧环中的组织多普勒轨迹,以分析 s'、e' 和 a' 波的速度。 24 小时动态心电图:研究中的所有患者将在方案开始和结束时接受 24 小时动态心电图监测。 将分析最小、平均和最大心率,以及心室期前收缩的次数、频率和密度;持续或非持续性室性心动过速的发作、持续时间和频率;最后是休息的次数和大小。 6 分钟步行测试:该测试将根据 2002 年美国胸科学会指南进行。 在进行测试之前,患者将有至少 10 分钟的休息时间。 在此期间,应评估血压、脉搏血氧饱和度、呼吸困难水平(博格量表)、心脏和呼吸频率的数据,以便开始测试。 生化和血液学检查:研究中评估的实验室检查将是尿素、肌酐、钠、钾、离子钙、镁、血糖和 C 反应蛋白。 这些考试将在 V0、V5 和 V7 收集。 生物标志物:将评估 NT-proBNP(N 末端-前脑利钠肽)。 IL-6(白细胞介素 6)、TNFα(肿瘤坏死因子 α)、Galectin-3 存在于患者血清或血浆中的浓度将在方案开始和结束时通过酶免疫测定法(ELISA)进行测量) 使用特定的公司套件 R & D Systems (Minneapolis, MN)。 对于循环中与炎症和纤维化相关的 microRNA 的分析,研究人员将遵循既定方案。 为研究选择的 microRNA(mir-19a-3p;mir-30;mir-133 和管家)由 Applied Biosystems(Thermo Fisher Scientific Inc,美国)及其各自的寡核苷酸序列合成。 统计分析:为了计算样本量,专门针对恰加斯心肌病患者进行了一些随机研究。 大多数关于心力衰竭的研究没有区分疾病的病因,因此,这里假设的所有估计都认为基于当前文献的预期效果以类似的方式反映在恰加斯病患者身上。 PROVE-HF 研究(Januzzi 等人,2019 年)表明,接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者在 6 个月时的 EF 改善为 5.2%,95% CI(置信区间)[4.8-5.6],这表明标准这种差异的偏差约为 5.5%。 SOLVD(左心室功能障碍研究)研究(Kornstam 等人,1993 年)将依那普利与安慰剂进行了比较,显示依那普利组患者 1 年内的 EF 平均提高 3.0%,基线和 1 年的标准偏差年与之前研究的 5.5% 相似,这表明 5.5% 的差异标准差对于依那普利组也是合理的。 此外,可以合理地假设依那普利组在 6 个月内的效果约为一半(1.5% 或 2.0%),因为 PROVE-HF 在一年内的效果几乎是原来的两倍(平均改善 9.2%)。 鉴于此,研究人员考虑了不同场景的样本量,考虑了 80% 和 90% 的研究功效,依那普利组和沙库巴曲缬沙坦组的改善之间的预期平均差异为 2% 至 5%,显着性水平为 5比例比较和 1:1 分配假设检验的双尾假设百分比(Chow 等人,2008 年)。 由于仍有可能失访(包括死亡),因此对这些患者进行随访是一项挑战。 建议在估算结束时包括 20% 的损失率。 因此,研究人员可以证明研究样本量为 182 (152 + ~ 20%) 以确定 EF 改善的平均差异为 2.5%,标准差为 5.5%,考虑到显着性水平为 5%,分配 1 :1, 后续损失20%,功率80%。 统计分析:定量变量的正态性将通过 Shapiro-Wilks 检验进行评估。 参数变量将被描述为平均值和标准偏差,并使用学生 t 检验进行比较。 非参数变量将用中位数和四分位数范围进行描述,并使用 Mann-Whitney 检验进行比较。 分类变量将使用卡方检验或 Fisher 精确检验或似然比进行评估。合规规则和条例:协议、知情同意书和与研究相关的其他文件已提交给伦理委员会 (CEP)/机构审查板(CRI)。 该研究将根据赫尔辛基宣言和良好临床实践 (GCP) 进行。 数据存储和质量保证与管理:预计所有输入 REDCAP 的数据都将有可用的源文档。 数据收集将通过电子病例报告表 (eCRF) 进行。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

200

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

      • São Paulo、巴西、05403000
        • 招聘中
        • Heart Institute (Incor) University of Sao Paulo
        • 接触:
        • 接触:
        • 副研究员:
          • Vagner Madrini Jr, MD
        • 副研究员:
          • Paulo Vinicius R Souza, MD
        • 副研究员:
          • Fabio Fernandes, MD, PhD
        • 副研究员:
          • Paula C Buck, PhD
        • 副研究员:
          • Fernanda G Pessoa, PhD
        • 副研究员:
          • Keila C Barbosa Fonseca, Ms, PhD
        • 副研究员:
          • Orlando N Ribeiro, Bch
        • 副研究员:
          • Cesar J Gruppi, MD, PhD
        • 副研究员:
          • Charles Mady, MD, PhD
        • 副研究员:
          • Wilson Mathias Jr, MD, PhD
        • 副研究员:
          • Barbara M Ianni, MD, PhD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

16年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

描述

纳入标准:

  1. 南美锥虫血清学阳性;
  2. 年龄 > 18 岁;
  3. 纽约心脏协会 (NYHA) 心力衰竭和心功能 II、III 或 IV 级;
  4. 最近3个月左心室射血分数<40%;
  5. 使用稳定剂量(过去 4 周)和优化的 β 受体阻滞剂的患者;
  6. 使用稳定剂量(过去 4 周)和优化的 ACEI 或 ARB 的患者。

排除标准:

  1. 不同意参加研究的参与者
  2. 不想接受沙库巴曲/缬沙坦药物治疗的参与者;
  3. 有症状性低血压的患者;
  4. 随机分组时收缩压 (SBP) 低于 95 mmHg 的患者;
  5. 肌酐清除率 (ClCr) 低于 30 mL/min 的患者;
  6. 血清钾 > 5.2 mmol/L 的患者;
  7. 有血管性水肿病史或使用 ACE 抑制剂后出现严重副作用的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:随机化
  • 介入模型:并行分配
  • 屏蔽:三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器:沙库巴曲/缬沙坦
圣保罗大学 (InCor) 医学院心脏研究所独立随机分配的 100 名连续参与者将接受沙库巴曲/缬沙坦。
圣保罗大学 (InCor) 医学院心脏研究所独立随机分配的 100 名连续参与者将接受为期 6 个月的沙库巴曲/缬沙坦治疗。
其他名称:
  • 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 (ARNI)
有源比较器:依那普利
圣保罗大学 (InCor) 医学院心脏研究所独立随机分配的 100 名连续参与者将接受依那普利。
在心脏研究所 - 圣保罗大学 (InCor) 医学院独立随机分配的 100 名连续参与者将接受为期 6 个月的依那普利。
其他名称:
  • 血管紧张素转换酶抑制剂(ACE 抑制剂)

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
左心室射血分数(LVEF)的变化
大体时间:6个月
该研究的主要终点将通过经胸超声心动图进行研究。 LVEF 将使用 Simpson 方法进行评估。
6个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
室性早搏次数
大体时间:6个月
它将通过 24 小时动态心电图测量室性早搏的绝对次数。
6个月
室性早搏的百分比。
大体时间:6个月
它将通过 24 小时 Holter 计算室性早搏的百分比来测量。
6个月
室性心律失常密度
大体时间:6个月
它将通过 24 小时动态心电图测量非持续性室性心动过速率。
6个月
持续性室性心动过速率
大体时间:6个月
它将通过 24 小时 Holter 计数持续室性心动过速率来测量。
6个月
纽约心脏协会功能等级
大体时间:6个月
该变量将在访问期间进行临床评估,并将在 6 个月内进行分析。
6个月
心室重构-左心室收缩直径
大体时间:6个月
它将通过超声心动图测量,研究的变量将是左心室收缩直径
6个月
心室重塑 - 左心室舒张期直径。
大体时间:6个月
它将通过超声心动图测量,研究的变量将是左心室舒张期直径。
6个月
心室重塑 - 左心室收缩容积。
大体时间:6个月
它将通过超声心动图测量,研究的变量将是左心室收缩容积。
6个月
心室重构-左心室舒张容积
大体时间:6个月
它将通过超声心动图测量,研究的变量将是左心室舒张容积。
6个月
心室重塑 - 室间隔厚度。
大体时间:6个月
它将通过超声心动图测量,研究的变量将是室间隔的厚度。
6个月
心室重塑 - 左心室后壁厚度..
大体时间:6个月
它将通过超声心动图测量,研究的变量将是 LV 后壁的厚度。
6个月
安全生化生物标志物——尿素。
大体时间:3 和 6 个月
该评估将分析血尿素 (mg/dL)。
3 和 6 个月
安全生化生物标志物——肌酐。
大体时间:3 和 6 个月
该评估将分析血肌酐 (mg/dL)。
3 和 6 个月
评估生物标志物——系统性细胞因子。
大体时间:6个月
该评估将使用 ELISA 对系统性细胞因子(IL-6、TNF、Galectin-3)pg/ml 进行测量
6个月
生物标志物的评估 - MicroRNA。
大体时间:6个月
该评估将使用分子生物学对 MicroRNA(MIR133、MIR19a、MIR30a)的系统表达进行测量
6个月
生物标志物的评估 - NT-proBNP
大体时间:6个月
该评估将通过分析 NT-proBNP (pg/ml) 进行测量
6个月
安全生化生物标志物——钾。
大体时间:3 和 6 个月
该评估将分析血钾 (mEq/L)。
3 和 6 个月
安全生化生物标志物——钠。
大体时间:3 和 6 个月
该评估将分析血钠 (mEq/L)。
3 和 6 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

调查人员

  • 首席研究员:Felix José JA Ramires, MD,PhD、Instituto do Coração - INCORHCFMUSP

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年5月6日

初级完成 (估计的)

2024年12月1日

研究完成 (估计的)

2024年12月1日

研究注册日期

首次提交

2021年4月6日

首先提交符合 QC 标准的

2021年4月19日

首次发布 (实际的)

2021年4月21日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2024年2月21日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年2月19日

最后验证

2024年2月1日

更多信息

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索,没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求,请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改,我们的网站上也会自动更新.

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