Angiotensine-receptor-neprilysine-remming bij Chagas-cardiomyopathie met verminderde ejectiefractie: ANTWOORD-HF. (ANSWER-HF)

Inleiding: De ziekte van Chagas (CD) is een besmettelijke parasitaire ziekte die wordt veroorzaakt door de eencellige Trypanosoma cruzi. Het wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) beschouwd als een van de meest verwaarloosde tropische ziekten ter wereld, met relevantie in veel Latijns-Amerikaanse landen. Bovendien treft het door de huidige migratiepatronen al Noord-Amerika, Europa, Azië en Oceanië. In de chronische fase heeft ongeveer 70% van de personen geen symptomen en routinematige aanvullende onderzoeken met betrekking tot het hart en het spijsverteringsstelsel laten geen veranderingen zien. De andere 30% van de patiënten kan de hart- en/of spijsverteringsvorm ontwikkelen, waarvan ongeveer 10% kan overgaan tot een ernstige hartaandoening. Chagasische cardiomyopathie wordt geassocieerd met ernstig hartfalen, plotselinge dood, vaak als gevolg van ernstige aritmieën en trombo-embolische verschijnselen. Deze cardiomyopathie heeft een hogere mate van myocardiale fibrose in vergelijking met elke andere etiologie. Bovendien suggereren sommige onderzoeken dat chagasisch hartfalen een slechtere prognose heeft, met tot 50% kortere overleving dan overleving met andere etiologieën, zoals ischemische ziekte en idiopathische gedilateerde cardiomyopathie. De farmacologische behandeling van hartfalen bij de ziekte van Chagas omvat neurohormoonblokkers, net als angiotensine II-converterende enzymen (ACE-remmers), angiotensine II (AII)-receptorblokkers (ARB's), bètablokkers en mineralocorticoïdantagonisten. In 2014 werd met de publicatie van de PARADIGM-HF-studie een nieuwe geneesmiddelenklasse (ARNI: angiotensinereceptor-neprilisineremmer) voorgesteld die een mortaliteitsreductie van 20% liet zien in vergelijking met de standaardbehandeling met ACE-remmers. Sacubitril/valsartan is het eerste molecuul van deze klasse. Dit nieuwe molecuul werkt door AII AT1-receptoren (angiotensine type 1) te blokkeren en daardoor de schadelijke effecten van dit peptide te verminderen. Het bevordert ook de blokkering van de afbraak van natriuretische peptiden, waardoor de beschermende effecten van deze familie van eiwitten toenemen. In het scenario van chagasische cardiomyopathie werd een post-hocanalyse van PARADGIM-HF uitgevoerd door Ramires en collega's die rapporteerden over 113 patiënten die werden behandeld met sacubitril/valsartan of enalapril. Een verlaagd risico op cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor HF werd opgemerkt in de groep die werd behandeld met sacubitril/valsartan. De aandacht werd gevestigd op de beperkingen van het onderzoek, waaronder het kleine aantal patiënten en het verminderde statistische vermogen. Daarom blijft het voordeel van deze nieuwe klasse onzeker bij hartfalen als gevolg van Chagas-cardiomyopathie. Wetende dat chagasische cardiomyopathie wordt gekenmerkt door intense myocardiale fibrose, ontsteking en oxidatieve stress, en dat sacubitril/valsartan het molecuul is dat een beschermend effect heeft in precies dezelfde mechanismen, is onze hypothese dat dit medicijn de hermodellering van het myocard kan verbeteren, en daarom kan het moduleren ventriculaire functie, aritmieën en functionele capaciteit.

Methoden: De ANSWER-HF Trial zal een klinische, gerandomiseerde, single-center, prospectieve, dubbelblinde, gecontroleerde studie zijn. Het omvat 200 opeenvolgende deelnemers, onafhankelijk gerandomiseerd. Het doel van deze studie is het evalueren van het voordeel van sacubitril/valsartan in vergelijking met enalapril bij patiënten met hartfalen als gevolg van Chagas-cardiomyopathie, met een verminderde ejectiefractie. Eindpunten: Het primaire eindpunt van de studie is de verandering van de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF), bepaald door middel van transthoracale echocardiografie. Secundaire eindpunten omvatten: beoordeling van ventriculaire aritmieën; evaluatie van functionele klasse; beoordeling van functionele capaciteit; beoordeling van ventriculaire hermodellering; en evaluatie van biomarkers. Beveiligingsresultaten omvatten systolische bloeddruk (SBP) van minder dan 95 mmHg; nierfunctie beoordeeld door GFR (glomerulaire filtratiesnelheid) minder dan 30 ml/min; serumkalium > 5,2 mmol/L; en angio-oedeem; overwegende dat verkennende resultaten ziekenhuisopname voor hartfalen en sterfte door alle oorzaken zijn. Randomisatie: Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een geblindeerde randomisatie van het RedCap-platform die 1:1 wordt uitgevoerd voor elke tak van het onderzoek. Behandelingsprocedure en -strategieën: De geselecteerde patiënten doorlopen het eerste bezoek (selectie - V0), wanneer de in- en exclusiecriteria worden geëvalueerd. Als aan deze criteria is voldaan, wordt het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) gepresenteerd en verduidelijkt. Nadat alle twijfels zijn weggenomen, moet de patiënt of zijn of haar wettelijke vertegenwoordiger het ondertekenen. Bij dit selectiebezoek worden de nulmetingen opgevraagd die de in-/uitsluitingscriteria vormen (biochemisch profiel en echocardiogram). Twee weken later, bij bezoek 1 (randomisatie - V1), worden de uitgevoerde tests geanalyseerd en, als wordt bevestigd dat de patiënten in aanmerking komen, worden de patiënten gerandomiseerd voor elke tak van de studie. Bij dit bezoek zijn basisonderzoeken voor het onderzoek (Holter, 6 minuten looptest en vooraf gedefinieerde biomarkers) vereist. Na twee weken, bij bezoek 2 (V2), zal een nieuwe klinische evaluatie worden uitgevoerd en zonder klinische uitsluitingscriteria (vooraf gedefinieerde bloeddrukniveaus en creatinineklaring) zullen patiënten de studiemedicatie ontvangen. Na twee weken, bij bezoek 3 (V3), wordt een nieuwe klinische evaluatie uitgevoerd en wordt de medicatie getitreerd volgens die klinische evaluatie. Na 2 weken, bij bezoek 4 (V4), zal een nieuwe klinische evaluatie en titratie, indien mogelijk, worden uitgevoerd. Na 4 weken, bij bezoek 5 (V5), zal een nieuwe klinische en biochemische beoordeling worden uitgevoerd, naast titratie van de medicatie volgens bloeddrukniveaus. Na 8 weken bij bezoek 6 (V6), zullen klinische evaluatie en medicatietitratie worden uitgevoerd op basis van bloeddrukniveaus. Ten slotte, na nog eens 8 weken, zal bij bezoek 7 (V7) een nieuwe klinische en biochemische evaluatie worden uitgevoerd, naast een 6-minuten looptest, transthoracale echocardiografie, Holter en biomarkerverzameling. Daarom zal de studie gedurende 6 maanden worden gevolgd. Terugtrekking en stopzetting: Ondanks de beperkte duur van het onderzoek hebben deelnemers het recht zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het klinisch onderzoek, zonder afbreuk te doen aan hun zorg. Doppler-echocardiografie: Alle patiënten ondergaan tweedimensionale echocardiografie met weefseldoppler, aan het begin en aan het einde van het protocol, volgens de richtlijnen van de snij- en beeldplannen die zijn gepubliceerd door de American Society of Echocardiography. Op basis van deze richtlijn zullen de metingen van de linkerventrikel (LV) systolische en diastolische diameters worden gekwantificeerd, evenals hun respectieve volumes. De dikte van het LV interventriculaire septum en de achterwand zal ook worden beoordeeld en de LV ejectiefractie zal worden gekwantificeerd met de Simpsons-methode. De diastolische functie wordt gemeten met behulp van de transmissie-Doppler die de E (initiële) en A (late) golven, E / A-verhouding en de E-golf vertragingstijd (DT) verkrijgt. De onderzoekers zullen ook de weefsel-Doppler-sporen verkrijgen in het basale gebied van het septum en in de mitrale laterale ring, om de snelheden van de s'-, e'- en a'-golven te analyseren. 24-uurs Holter: Alle patiënten in het onderzoek ondergaan een 24-uurs Holter-monitoring, aan het begin en einde van het protocol. De minimale, gemiddelde en maximale hartslag worden geanalyseerd, evenals het aantal, de frequentie en de dichtheid van ventriculaire extrasystolen; episodes, duur en frequentie van aanhoudende of niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie; en tot slot het aantal en de grootte van pauzes. 6-minuten looptest: De test wordt uitgevoerd volgens de richtlijnen van de American Thoracic Society uit 2002. Voordat de test wordt uitgevoerd, hebben patiënten een rustperiode van minimaal 10 minuten. Gedurende deze periode moeten gegevens over bloeddruk, pulsoximetrie, dyspnoeniveau (Borg-schaal), hart- en ademhalingsfrequentie worden geëvalueerd, zodat de test kan beginnen. Biochemische en hematologische onderzoeken: de laboratoriumtests die in het onderzoek worden geëvalueerd, zijn ureum, creatinine, natrium, kalium, geïoniseerd calcium, magnesium, glycemie en C-reactief proteïne. Deze examens worden afgenomen op V0, V5 en V7. Biomarkers: Het NT-proBNP (N terminal-pro brain natriuretic peptide) zal geëvalueerd worden. De concentraties van IL-6 (interleukine-6), TNFα (tumornecrosefactor alfa), galectine-3 aanwezig in het serum of plasma van de patiënt zullen aan het begin en aan het einde van het protocol worden gemeten door middel van enzymatische immunoassays (ELISA ) met behulp van specifieke bedrijfskits R & D Systems (Minneapolis, MN). Voor de analyse van microRNA's gekoppeld aan ontsteking en fibrose, in de bloedsomloop, volgen de onderzoekers het vastgestelde protocol. De voor de studie geselecteerde microRNA's (mir-19a-3p; mir-30; mir-133 en housekeeping) gesynthetiseerd door Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, VS) en hun respectieve oligonucleotidesequenties. Statistische analyse: Voor de berekening van de steekproefomvang zijn enkele gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd, specifiek bij patiënten met Chagas-cardiomyopathie. De meeste onderzoeken naar hartfalen maken geen onderscheid tussen de etiologie van de ziekte en daarom gaan alle hier aangenomen schattingen ervan uit dat het verwachte effect op basis van de huidige literatuur op een vergelijkbare manier wordt weerspiegeld voor chagasische patiënten. De PROVE-HF-studie (Januzzi et al., 2019) suggereert dat de verbetering in EF bij patiënten die sacubitril-valsartan krijgen 5,2% is met 95%-BI (betrouwbaarheidsinterval) [4,8-5,6] na 6 maanden, wat wijst op een standaard afwijking van ongeveer 5,5% voor dit verschil. De SOLVD-studie (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) vergeleek enalapril met placebo en toonde een gemiddelde verbetering in EF van 3,0% in 1 jaar voor patiënten in de enalaprilgroep, met standaarddeviaties bij aanvang en in 1 jaar vergelijkbaar met 5,5% uit de vorige studie, wat aangeeft dat een standaarddeviatie voor het verschil van 5,5% ook redelijk is voor de enalaprilgroep. Daarnaast is het redelijk om aan te nemen dat het effect in 6 maanden voor de enalaprilgroep ongeveer de helft is (1,5% of 2,0%), omdat PROVE-HF in één jaar bijna het dubbele effect had (gemiddelde verbetering van 9,2%). Met het oog hierop beschouwen de onderzoekers steekproefgroottes voor verschillende scenario's, rekening houdend met studievermogens van 80% en 90%, verwachte gemiddelde verschillen tussen de verbeteringen van de enalapril- en sacubitril-valsartan-groepen variërend van 2% tot 5%, significantieniveau van 5 % voor tweezijdige hypothesen voor een hypothesetest van vergelijking van verhoudingen en 1:1 toewijzing (Chow et al., 2008). Omdat verlies van follow-up (inclusief overlijden) nog steeds mogelijk is, is follow-up van deze patiënten een uitdaging. Er wordt voorgesteld om aan het einde van de schatting een verliespercentage van 20% op te nemen. De onderzoekers konden dus de studiesteekproefomvang van 182 (152 + ~ 20%) rechtvaardigen om een ​​gemiddeld verschil van 2,5% van de verbetering in EF te identificeren met een standaarddeviatie van 5,5%, rekening houdend met een significantieniveau van 5%, toewijzing 1 :1, verlies van follow-up van 20% en vermogen van 80%. Statistische analyse: de normaliteit van de kwantitatieve variabelen wordt beoordeeld met de Shapiro-Wilks-test. Parametrische variabelen worden beschreven als gemiddelde en standaarddeviatie en vergeleken met behulp van de Student t-toets. Niet-parametrische variabelen worden beschreven met mediaan en interkwartielbereik en vergeleken met behulp van de Mann-Whitney-test. Categorische variabelen zullen worden beoordeeld met behulp van de chi-kwadraattoets of Fisher exact-toets of waarschijnlijkheidsratio. Regels en voorschriften voor naleving: het protocol, het formulier voor geïnformeerde toestemming en andere documenten met betrekking tot het onderzoek zijn ingediend bij de Ethische Commissie (CEP)/Institutionele Beoordeling Bestuur (CRI). De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en Good Clinical Practice (GCP). Gegevensopslag en kwaliteitsborging en -beheer: Van alle gegevens die in REDCAP worden ingevoerd, wordt verwacht dat er brondocumentatie beschikbaar is. Het verzamelen van gegevens vindt plaats via een elektronisch casusrapportformulier (eCRF).