Inibizione del recettore dell'angiotensina-neprilisina nella cardiomiopatia di Chagas con frazione di eiezione ridotta: ANSWER-HF. (ANSWER-HF)

Introduzione: La malattia di Chagas (CD) è una malattia parassitaria infettiva causata dal protozoo Trypanosoma cruzi. È considerata dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) come una delle malattie tropicali più trascurate al mondo, con rilevanza in molti paesi dell'America Latina. Inoltre, colpisce già il Nord America, l'Europa, l'Asia e l'Oceania a causa degli attuali modelli migratori. Nella fase cronica, circa il 70% degli individui non presenta sintomi e gli esami complementari di routine relativi al cuore e all'apparato digerente non mostrano alcun cambiamento. L'altro 30% dei pazienti può sviluppare la forma cardiaca e/o digestiva, di cui circa il 10% può progredire in cardiopatie gravi. La cardiomiopatia chagasica è associata a grave insufficienza cardiaca, morte improvvisa, spesso dovuta a gravi aritmie e fenomeni tromboembolici. Questa cardiomiopatia ha un più alto grado di fibrosi miocardica rispetto a qualsiasi altra eziologia. Inoltre, alcuni studi suggeriscono che l'insufficienza cardiaca chagasica ha una prognosi peggiore, con una sopravvivenza fino al 50% inferiore rispetto alla sopravvivenza con altre eziologie, come la malattia ischemica e la cardiomiopatia dilatativa idiopatica. Il trattamento farmacologico dell'insufficienza cardiaca nella malattia di Chagas comprende bloccanti neurormonali come nel caso degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina II (ACE), bloccanti del recettore dell'angiotensina II (AII) (ARB), beta-bloccanti e antagonisti dei mineralcorticoidi. Nel 2014 con la pubblicazione dello studio PARADIGM-HF è stata proposta una nuova classe di farmaci (ARNI: inibitore del recettore dell'angiotensina-neprilisina) che mostra una riduzione della mortalità del 20% rispetto al trattamento standard con ACE-inibitori. Sacubitril/valsartan è la prima molecola di questa classe. Questa nuova molecola agisce bloccando i recettori AII AT1 (angiotensina di tipo 1) e quindi attenuando gli effetti dannosi di questo peptide. Promuove inoltre il blocco della degradazione dei peptidi natriuretici, aumentando gli effetti protettivi di questa famiglia di proteine. Nello scenario della cardiomiopatia chagasica, Ramires e colleghi hanno condotto un'analisi post hoc di PARADGIM-HF che ha riferito di 113 pazienti trattati con sacubitril/valsartan o enalapril. Nel gruppo trattato con sacubitril/valsartan è stato osservato un ridotto rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. È stata richiamata l'attenzione sui limiti dello studio che includevano il piccolo numero di pazienti e la ridotta potenza statistica. Pertanto, il beneficio di questa nuova classe rimane incerto nell'insufficienza cardiaca dovuta a cardiomiopatia di Chagas. Sapendo che la cardiomiopatia chagasica è caratterizzata da intensa fibrosi miocardica, infiammazione e stress ossidativo, e che sacubitril/valsartan è la molecola che ha un effetto protettivo esattamente su questi stessi meccanismi, la nostra ipotesi è che questo farmaco possa migliorare il rimodellamento miocardico, e quindi potrebbe modulare la funzione ventricolare, le aritmie e la capacità funzionale.

Metodi: Lo studio ANSWER-HF sarà uno studio clinico, randomizzato, monocentrico, prospettico, in doppio cieco, controllato. Comprenderà 200 partecipanti consecutivi randomizzati in modo indipendente. L'obiettivo di questo studio è valutare il beneficio di sacubitril/valsartan rispetto a enalapril in pazienti con scompenso cardiaco dovuto a cardiomiopatia di Chagas, con ridotta frazione di eiezione. Endpoint: l'endpoint primario dello studio è la variazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) determinata dall'ecocardiografia transtoracica. Gli endpoint secondari includono: valutazione delle aritmie ventricolari; valutazione della classe funzionale; valutazione della capacità funzionale; valutazione del rimodellamento ventricolare; e valutazione dei biomarcatori. Gli esiti di sicurezza includono la pressione arteriosa sistolica (SBP) inferiore a 95 mmHg; funzionalità renale valutata mediante GFR (velocità di filtrazione glomerulare) inferiore a 30 ml/min; potassio sierico > 5,2 mmol/L; e angioedema; mentre gli esiti esplorativi sono il ricovero per insufficienza cardiaca e la mortalità per tutte le cause. Randomizzazione: la randomizzazione verrà effettuata utilizzando una randomizzazione in cieco della piattaforma RedCap eseguita 1: 1 per ciascun braccio dello studio. Procedura e strategie di trattamento: i pazienti selezionati passeranno attraverso la prima visita (selezione - V0), quando saranno valutati i criteri di inclusione ed esclusione. Se questi criteri sono soddisfatti, il modulo di consenso informato (ICF) sarà quindi presentato e chiarito. Dopo che tutti i dubbi sono stati risolti, il paziente o il suo rappresentante legale devono firmarlo. In questa visita di selezione verranno richiesti gli esami di base che costituiscono i criteri di inclusione/esclusione (profilo biochimico ed ecocardiogramma). Due settimane dopo, alla visita 1 (randomizzazione - V1), verranno analizzati i test eseguiti e, se l'idoneità dei pazienti sarà confermata, i pazienti verranno randomizzati per ciascun braccio dello studio. A questa visita, saranno richiesti gli esami di riferimento per lo studio (Holter, test del cammino di 6 minuti e biomarcatori predefiniti). Dopo due settimane, alla visita 2 (V2) verrà effettuata una nuova valutazione clinica e, senza criteri di esclusione clinica (livelli di pressione arteriosa predefiniti e clearance della creatinina), i pazienti riceveranno il farmaco in studio. Dopo due settimane, alla visita 3 (V3), verrà effettuata una nuova valutazione clinica e il farmaco verrà titolato in base a tale valutazione clinica. Dopo 2 settimane, alla visita 4 (V4), verrà condotta una nuova valutazione clinica e titolazione, se possibile. Dopo 4 settimane, alla visita 5 (V5), verrà effettuata una nuova valutazione clinica e biochimica, oltre alla titolazione del farmaco in base ai livelli di pressione arteriosa. Dopo 8 settimane alla visita 6 (V6), la valutazione clinica e la titolazione del farmaco verranno eseguite in base ai livelli di pressione sanguigna. Infine, dopo altre 8 settimane, alla visita 7 (V7), verrà eseguita una nuova valutazione clinica e biochimica, oltre a un test del cammino di 6 minuti, ecocardiografia transtoracica, Holter e raccolta di biomarcatori. Pertanto, lo studio sarà seguito per 6 mesi. Ritiro e interruzione: nonostante la durata limitata dello studio, i partecipanti hanno il diritto di ritirarsi dall'indagine clinica in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo, fatte salve le loro cure. Ecocardiografia Doppler: tutti i pazienti saranno sottoposti a ecocardiografia bidimensionale con Doppler tissutale, all'inizio e alla fine del protocollo, secondo le linee guida dei piani di taglio e immagine pubblicati dall'American Society of Echocardiography. Sulla base di questa linea guida, verranno quantificate le misure dei diametri sistolico e diastolico del ventricolo sinistro (LV) ei rispettivi volumi. Sarà valutato anche lo spessore del setto interventricolare e della parete posteriore del ventricolo sinistro e la frazione di eiezione del ventricolo sinistro sarà quantificata con il metodo Simpsons. La funzione diastolica sarà misurata utilizzando il Doppler transtrasmittente ottenendo le onde E (iniziale) e A (tardiva), il rapporto E/A e il tempo di decelerazione dell'onda E (DT). Gli investigatori otterranno anche le tracce Doppler tissutali nella regione basale del setto e nell'anello laterale mitrale, per analizzare le velocità delle onde s', e' e a'. Holter di 24 ore: tutti i pazienti nello studio saranno sottoposti a un monitoraggio Holter di 24 ore, all'inizio e alla fine del protocollo. Verranno analizzate la frequenza cardiaca minima, media e massima, nonché il numero, la frequenza e la densità delle extrasistoli ventricolari; episodi, durata e frequenza di tachicardia ventricolare sostenuta o non sostenuta; e infine il numero e la dimensione delle interruzioni. Test del cammino di 6 minuti: il test verrà applicato secondo le linee guida dell'American Thoracic Society del 2002. Prima di eseguire il test, i pazienti avranno un periodo di riposo di almeno 10 minuti. Durante questo periodo, dovrebbero essere valutati i dati sulla pressione sanguigna, la pulsossimetria, il livello di dispnea (scala di Borg), la frequenza cardiaca e respiratoria, in modo che il test possa iniziare. Esami biochimici ed ematologici: I test di laboratorio valutati nello studio saranno urea, creatinina, sodio, potassio, calcio ionizzato, magnesio, glicemia e proteina C-reattiva. Questi esami saranno raccolti a V0, V5 e V7. Biomarcatori: Verrà valutato l'NT-proBNP (N terminal-pro brain natriuretic peptide). Le concentrazioni di IL-6 (interleuchina-6), TNFα (fattore di necrosi tumorale alfa), Galectina-3 presenti nel siero o nel plasma dei pazienti saranno misurate all'inizio e alla fine del protocollo, mediante immunodosaggi enzimatici (ELISA ) utilizzando specifici kit aziendali R&D Systems (Minneapolis, MN). Per l'analisi dei microRNA legati all'infiammazione e alla fibrosi, nella circolazione, i ricercatori seguiranno il protocollo stabilito. I microRNA selezionati per lo studio (mir-19a-3p; mir-30; mir-133 e housekeeping) sintetizzati da Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) e le rispettive sequenze oligonucleotidiche. Analisi statistica: per il calcolo della dimensione del campione sono stati condotti alcuni studi randomizzati specifici su pazienti con cardiomiopatia di Chagas. La maggior parte degli studi sullo scompenso cardiaco non distingue l'eziologia della malattia e, pertanto, tutte le stime qui ipotizzate considerano che l'effetto atteso basato sulla letteratura attuale si riflette in modo simile per i pazienti chagasici. Lo studio PROVE-HF (Januzzi et al., 2019) suggerisce che il miglioramento della FE nei pazienti che ricevono sacubitril-valsartan è del 5,2% con IC 95% (intervallo di confidenza) [4,8-5,6] a 6 mesi, il che indica uno standard deviazione di circa il 5,5% per questa differenza. Lo studio SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) ha confrontato enalapril con placebo e ha mostrato un miglioramento medio della FE del 3,0% in 1 anno per i pazienti nel gruppo enalapril, con deviazioni standard al basale e in 1 anno simile al 5,5% dello studio precedente, il che indica che una deviazione standard per la differenza del 5,5% è ragionevole anche per il gruppo enalapril. Inoltre, è ragionevole presumere che l'effetto in 6 mesi per il gruppo enalapril sia circa la metà (1,5% o 2,0%), perché PROVE-HF in un anno ha avuto quasi il doppio dell'effetto (miglioramento medio del 9,2%). In considerazione di ciò, i ricercatori considerano le dimensioni del campione per diversi scenari, considerando i poteri dello studio dell'80% e del 90%, le differenze medie attese tra i miglioramenti dei gruppi enalapril e sacubitril-valsartan che variano dal 2% al 5%, il livello di significatività di 5 % per ipotesi a due code per un test di ipotesi di confronto di proporzioni e allocazione 1:1 (Chow et al., 2008). Poiché la perdita del follow-up (compresa la morte) è ancora possibile, il follow-up di questi pazienti è una sfida. Si suggerisce di includere un tasso di perdita del 20% alla fine della stima. Pertanto, i ricercatori hanno potuto giustificare la dimensione del campione dello studio di 182 (152 + ~ 20%) per identificare una differenza media del 2,5% del miglioramento dell'EF con una deviazione standard del 5,5%, considerando un livello di significatività del 5%, allocazione 1 :1, perdita di follow-up del 20% e potenza dell'80%. Analisi statistica: La normalità delle variabili quantitative sarà valutata con il test di Shapiro-Wilks. Le variabili parametriche saranno descritte come media e deviazione standard e confrontate utilizzando il test t di Student. Le variabili non parametriche saranno descritte con mediana e range interquartile e confrontate utilizzando il test di Mann-Whitney. Le variabili categoriche saranno valutate utilizzando il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher o il rapporto di verosimiglianza. Regole e regolamenti di conformità: il protocollo, il modulo di consenso informato e altri documenti relativi allo studio sono stati presentati al Comitato etico (CEP)/Revisione istituzionale Consiglio (CRI). Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e la Buona Pratica Clinica (GCP). Archiviazione dei dati e garanzia e gestione della qualità: si prevede che tutti i dati inseriti in REDCAP abbiano a disposizione la documentazione di origine. La raccolta dei dati sarà effettuata attraverso un modulo elettronico di segnalazione dei casi (eCRF).