Angiotensiinireseptori-neprilysiinin esto Chagasin kardiomyopatiassa, jossa ejektiofraktio on vähentynyt: VASTAUS-HF. (ANSWER-HF)

Johdanto: Chagasin tauti (CD) on tarttuva loistauti, jonka aiheuttaa alkueläin Trypanosoma cruzi. Maailman terveysjärjestö (WHO) pitää sitä yhtenä maailman laiminlyötyimmistä trooppisista sairauksista, jolla on merkitystä monissa Latinalaisen Amerikan maissa. Lisäksi se vaikuttaa jo Pohjois-Amerikkaan, Eurooppaan, Aasiaan ja Oseaniaan nykyisten muuttomallien vuoksi. Kroonisessa vaiheessa noin 70 %:lla ihmisistä ei ole oireita, eivätkä rutiininomaiset sydän- ja ruoansulatusjärjestelmään liittyvät täydentävät tutkimukset osoita muutoksia. Loput 30 % potilaista voivat kehittää sydän- ja/tai ruoansulatuskanavan muotoja, joista noin 10 % voi edetä vakavaksi sydänsairaudeksi. Chagasinen kardiomyopatia liittyy vakavaan sydämen vajaatoimintaan, äkilliseen kuolemaan, usein vakavien rytmihäiriöiden ja tromboembolisten ilmiöiden vuoksi. Tällä kardiomyopatialla on korkeampi sydänlihasfibroosiaste verrattuna mihin tahansa muuhun etiologiaan. Lisäksi jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että chagasisella sydämen vajaatoiminnalla on huonompi ennuste ja jopa 50 % lyhyempi eloonjääminen kuin muiden syiden, kuten iskeemisen sairauden ja idiopaattisen laajentuneen kardiomyopatian, eloonjääminen. Chagasin taudin sydämen vajaatoiminnan farmakologinen hoito käsittää neurohormonisalpaajia, kuten angiotensiini II:ta konvertoivan entsyymin (ACE) estäjiä, angiotensiini II (AII) -reseptorin salpaajaa (ARB), beetasalpaajia ja mineralokortikoidiantagonisteja. Vuonna 2014 PARADIGM-HF-tutkimuksen julkaisun myötä ehdotettiin uutta lääkeluokkaa (ARNI: angiotensiinireseptori-neprilisinin estäjä), joka pienensi kuolleisuutta 20 % verrattuna tavanomaiseen ACE-estäjien hoitoon. Sakubitriili/valsartaani on tämän luokan ensimmäinen molekyyli. Tämä uusi molekyyli toimii salpaamalla AII AT1 (angiotensiini tyyppi 1) -reseptoreita ja siten heikentäen tämän peptidin haitallisia vaikutuksia. Se myös edistää natriureettisten peptidien hajoamisen estämistä, mikä lisää tämän proteiiniperheen suojaavia vaikutuksia. Chagasisen kardiomyopatian skenaariossa Ramires ja kollegat suorittivat PARADGIM-HF:n post hoc -analyysin, jotka raportoivat 113 potilaasta, joita hoidettiin sacubitrililla/valsartaanilla tai enalapriililla. Sakubitriilillä/valsartaanilla hoidetussa ryhmässä havaittiin pienentynyt riski sydän- ja verisuoniperäiseen kuolemaan tai sairaalahoitoon HF:n vuoksi. Huomio kiinnitettiin tutkimuksen rajoituksiin, joihin sisältyi pieni potilasmäärä ja vähentynyt tilastollinen teho. Siksi tämän uuden luokan hyöty on edelleen epävarma Chagasin kardiomyopatian aiheuttamassa sydämen vajaatoiminnassa. Koska tiedämme, että chagasiselle kardiomyopatialle on ominaista voimakas sydänlihasfibroosi, tulehdus ja oksidatiivinen stressi, ja koska sacubitril/valsartaan on molekyyli, jolla on suojaava vaikutus täsmälleen samoissa mekanismeissa, hypoteesimme on, että tämä lääke voi parantaa sydänlihaksen uudelleenmuodostumista, ja siksi se voi moduloida kammioiden toimintaa, rytmihäiriöitä ja toimintakykyä.

Menetelmät: ANSWER-HF-tutkimus on kliininen, satunnaistettu, yhden keskuksen, prospektiivinen, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu tutkimus. Se sisältää 200 peräkkäistä itsenäisesti satunnaistettua osallistujaa. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida sakubitriilin/valsartaanin hyötyjä verrattuna enalapriiliin potilailla, joilla on Chagasin kardiomyopatian aiheuttama sydämen vajaatoiminta, ja ejektiofraktio on pienentynyt. Päätetapahtumat: Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) muutos, joka määritetään rintakehän kaikukardiografialla. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat: kammiorytmihäiriöiden arviointi; toiminnallisen luokan arviointi; toimintakyvyn arviointi; kammioiden uudelleenmuodostumisen arviointi; ja biomarkkerien arviointi. Turvallisuustulokset sisältävät systolisen verenpaineen (SBP), joka on alle 95 mmHg; munuaisten toiminta GFR:llä (glomerulussuodatusnopeus) arvioituna alle 30 ml/min; seerumin kalium > 5,2 mmol/l; ja angioödeema; katsoo, että tutkimustuloksia ovat sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi ja kuolleisuus kaikista syistä. Satunnaistaminen: Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä RedCap-alustan sokkoutettua satunnaistamista, joka suoritetaan suhteessa 1:1 jokaiselle tutkimushaaralle. Hoitomenetelmät ja -strategiat: Valitut potilaat käyvät läpi ensimmäisen käynnin (valinta - V0), jolloin arvioidaan mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit. Jos nämä kriteerit täyttyvät, tietoinen suostumuslomake (ICF) esitetään ja selvennetään. Kun kaikki epäilykset on ratkaistu, potilaan tai hänen laillisen edustajansa on allekirjoitettava se. Tällä valintakäynnillä pyydetään perustestejä, jotka muodostavat sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit (biokemiallinen profiili ja kaikukardiogrammi). Kaksi viikkoa myöhemmin käynnillä 1 (satunnaistaminen - V1) suoritetut testit analysoidaan ja jos potilaiden kelpoisuus vahvistetaan, potilaat satunnaistetaan jokaiseen tutkimuksen osaan. Tällä vierailulla vaaditaan tutkimuksen perustutkimukset (Holter, 6 minuutin kävelytesti ja ennalta määritellyt biomarkkerit). Kahden viikon kuluttua käynnillä 2 (V2) tehdään uusi kliininen arviointi, ja ilman kliinisiä poissulkemiskriteereitä (ennalta määrätyt verenpainetasot ja kreatiniinipuhdistuma) potilaat saavat tutkimuslääkityksen. Kahden viikon kuluttua käynnillä 3 (V3) tehdään uusi kliininen arviointi ja lääkitys titrataan kliinisen arvioinnin mukaan. Kahden viikon kuluttua käynnillä 4 (V4) suoritetaan uusi kliininen arviointi ja titraus, jos mahdollista. Neljän viikon kuluttua käynnillä 5 (V5) tehdään uusi kliininen ja biokemiallinen arviointi sekä lääkkeen titraus verenpainetasojen mukaan. 8 viikon käynnin 6 (V6) jälkeen kliininen arviointi ja lääkitystitraus suoritetaan verenpainetasojen mukaan. Lopuksi vielä 8 viikon kuluttua käynnillä 7 (V7) tehdään uusi kliininen ja biokemiallinen arviointi 6 minuutin kävelytestin, rintakehän kaikukardiografian, Holterin ja biomarkkerikeräyksen lisäksi. Siksi tutkimusta seurataan 6 kuukauden ajan. Peruuttaminen ja keskeyttäminen: Tutkimuksen rajallisesta kestosta huolimatta osallistujilla on oikeus vetäytyä kliinisestä tutkimuksesta milloin tahansa ja mistä tahansa syystä, tämän kuitenkaan rajoittamatta heidän hoitoaan. Doppler-kaikututkimus: Kaikille potilaille tehdään kaksiulotteinen kaikukardiografia kudosdopplerilla protokollan alussa ja lopussa American Society of Echocardiography -yhdistyksen julkaisemien leikkaus- ja kuvasuunnitelmien ohjeiden mukaisesti. Tämän ohjeen perusteella vasemman kammion (LV) systolisen ja diastolisen halkaisijan mittaukset sekä niiden vastaavat tilavuudet määritetään. Myös LV kammioiden väliseinän ja takaseinän paksuus arvioidaan ja LV ejektiofraktio kvantifioidaan Simpsons-menetelmällä. Diastolinen toiminto mitataan käyttämällä Doppleria, joka saa E (alku) ja A (myöhäinen) aallot, E / A -suhteen ja E-aallon hidastusajan (DT). Tutkijat saavat myös kudoksen Doppler-jäljet ​​väliseinän tyvialueelta ja mitraalisen lateraalirenkaan s'-, e'- ja a'-aaltojen nopeuksien analysoimiseksi. 24 tunnin Holter: Kaikille tutkimukseen osallistuville potilaille suoritetaan 24 tunnin Holter-seuranta protokollan alussa ja lopussa. Minimi, keskimääräinen ja maksimi syke sekä kammioiden ekstrasystolien lukumäärä, tiheys ja tiheys analysoidaan. jatkuvan tai jatkuvan kammiotakykardian jaksot, kesto ja esiintymistiheys; ja lopuksi taukojen lukumäärä ja koko. 6 minuutin kävelytesti: Testiä sovelletaan American Thoracic Societyn vuoden 2002 ohjeiden mukaisesti. Ennen testin suorittamista potilaalla on vähintään 10 minuutin lepoaika. Tänä aikana tulee arvioida tiedot verenpaineesta, pulssioksimetriasta, hengenahdistustasosta (Borg-asteikko), sydämestä ja hengitystiheydestä, jotta testi voidaan aloittaa. Biokemialliset ja hematologiset tutkimukset: Tutkimuksessa arvioitavat laboratoriokokeet ovat urea, kreatiniini, natrium, kalium, ionisoitu kalsium, magnesium, glykemia ja C-reaktiivinen proteiini. Nämä kokeet kerätään V0, V5 ja V7. Biomarkkerit: NT-proBNP (N-terminaali-pro-aivojen natriureettinen peptidi) arvioidaan. Potilaan seerumissa tai plasmassa olevat IL-6:n (interleukiini-6), TNFα:n (kasvainnekroositekijä alfan) ja galektiini-3:n pitoisuudet mitataan protokollan alussa ja lopussa entsymaattisilla immunomäärityksillä (ELISA) ) käyttämällä tiettyjä yrityspaketteja T & K Systems (Minneapolis, MN). Verenkierrossa olevien tulehdukseen ja fibroosiin liittyvien mikroRNA:iden analysoinnissa tutkijat noudattavat vahvistettua protokollaa. Applied Biosystemsin (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) syntetisoimat tutkimukseen valitut mikroRNA:t (mir-19a-3p; mir-30; mir-133 ja taloudenhoito) ja niiden vastaavat oligonukleotidisekvenssit. Tilastollinen analyysi: Otoskoon laskemiseksi on tehty muutamia satunnaistettuja tutkimuksia erityisesti potilailla, joilla on Chagasin kardiomyopatia. Suurin osa sydämen vajaatoimintaa koskevista tutkimuksista ei tee eroa taudin etiologiasta, ja siksi kaikki tässä oletetut arviot katsovat, että nykyiseen kirjallisuuteen perustuva odotettu vaikutus heijastuu samalla tavalla chagasisille potilaille. PROVE-HF-tutkimus (Januzzi et al., 2019) ehdottaa, että sakubitriili-valsartaania saavien potilaiden EF:n paraneminen on 5,2 % ja luottamusväli 95 % [4,8-5,6] kuuden kuukauden kohdalla, mikä viittaa standardiin. noin 5,5 %:n poikkeama. SOLVD-tutkimuksessa (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) enalapriilia verrattiin lumelääkkeeseen ja enalapriiliryhmän potilaiden EF-arvo parani keskimäärin 3,0 % vuodessa, standardipoikkeamat lähtötilanteessa ja 1 5,5 % edellisestä tutkimuksesta, mikä osoittaa, että 5,5 % eron standardipoikkeama on myös kohtuullinen enalapriiliryhmässä. Lisäksi on perusteltua olettaa, että enalapriiliryhmässä vaikutus 6 kuukaudessa on noin puolet (1,5 % tai 2,0 %), koska PROVE-HF:llä yhdessä vuodessa oli lähes kaksinkertainen vaikutus (keskimääräinen parannus 9,2 %). Tämän vuoksi tutkijat harkitsevat eri skenaarioiden otoskokoja ottaen huomioon tutkimustehot 80 % ja 90 %, odotetut keskimääräiset erot enalapriili- ja sacubitriili-valsartaaniryhmien parannusten välillä vaihtelevat 2 % - 5 %, merkitsevyystaso 5 % kaksisuuntaisille hypoteeseille hypoteesitestissä suhteiden vertailussa ja 1:1 allokaatiossa (Chow et al., 2008). Koska seurannan menettäminen (mukaan lukien kuolema) on edelleen mahdollista, näiden potilaiden seuranta on haaste. Arvion lopussa suositellaan 20 %:n häviöprosentin sisällyttämistä. Näin ollen tutkijat pystyivät perustelemaan tutkimuksen otoksen koon 182 (152 + ~ 20 %) tunnistaakseen 2,5 %:n keskimääräisen eron EF:n parantumisesta 5,5 %:n keskihajonnalla, kun otetaan huomioon 5 %:n merkitsevyystaso, jako 1 :1, seurannan menetys 20 % ja teho 80 %. Tilastollinen analyysi: Kvantitatiivisten muuttujien normaalius arvioidaan Shapiro-Wilks-testillä. Parametriset muuttujat kuvataan keskiarvona ja keskihajonnana ja niitä verrataan Studentin t-testillä. Ei-parametriset muuttujat kuvataan mediaani- ja kvartiilivälillä ja niitä verrataan Mann-Whitney-testillä. Kategoriset muuttujat arvioidaan khin-neliötestillä tai Fisherin eksaktilla testillä tai todennäköisyyssuhteella. Noudattavuussäännöt ja määräykset: Protokolla, tietoinen suostumuslomake ja muut tutkimukseen liittyvät asiakirjat toimitettiin eettiselle komitealle (CEP)/instituutioiden arvioinnille. Hallitus (CRI). Tutkimus toteutetaan Helsingin julistuksen ja hyvän kliinisen käytännön (GCP) mukaisesti. Tiedon tallennus ja laadunvarmistus ja hallinta: Kaikilla REDCAP:iin syötetyillä tiedoilla odotetaan olevan lähdedokumentaatiot saatavilla. Tiedonkeruu suoritetaan sähköisen tapausraporttilomakkeen (eCRF) avulla.