Angiotenzin-receptor-neprilizin-gátlás Chagas-kardiomiopátiában, csökkent ejekciós frakcióval: VÁLASZ-HF. (ANSWER-HF)

Bevezetés: A Chagas-kór (CD) egy fertőző parazita betegség, amelyet a Trypanosoma cruzi protozoon okoz. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a világ egyik leginkább elhanyagolt trópusi betegségeként tartja számon, és számos latin-amerikai országban jelen van. Ráadásul a jelenlegi migrációs minták miatt már Észak-Amerikát, Európát, Ázsiát és Óceániát is érinti. A krónikus fázisban az egyének mintegy 70%-ának nincsenek tünetei, és a szív- és emésztőrendszerrel kapcsolatos rutin kiegészítő vizsgálatok sem mutatnak változást. A betegek másik 30%-ánál kialakulhat a szív- és/vagy emésztési forma, amelynek körülbelül 10%-a súlyos szívbetegséggé alakulhat. A chagasic cardiomyopathia súlyos szívelégtelenséggel, hirtelen halállal társul, gyakran súlyos szívritmuszavarok és thromboemboliás jelenségek következtében. Ez a kardiomiopátia bármely más etiológiához képest magasabb fokú szívizomfibrózissal jár. Ezen túlmenően egyes tanulmányok azt sugallják, hogy a chagasikus szívelégtelenség prognózisa rosszabb, a túlélés akár 50%-kal rövidebb, mint az egyéb etiológiájú túlélés, mint például az ischaemiás betegség és az idiopátiás dilatatív kardiomiopátia. A szívelégtelenség gyógyszeres kezelése Chagas-kórban neurohormon-blokkolókból áll, csakúgy, mint az angiotenzin II konvertáló enzim (ACE) gátlók, angiotenzin II (AII) receptor blokkolók (ARB), béta-blokkolók és mineralokortikoid antagonisták esetében. 2014-ben a PARADIGM-HF tanulmány közzétételével egy új gyógyszerosztályt (ARNI: angiotenzin receptor-neprilizin inhibitor) javasoltak, amely 20%-kal csökkenti a mortalitást a standard ACE-gátló kezeléshez képest. A szakubitril/valzartán az első molekula ebben az osztályban. Ez az új molekula az AII AT1 (angiotenzin 1-es típusú) receptorok blokkolásával fejti ki hatását, és ezáltal gyengíti ennek a peptidnek a káros hatásait. Elősegíti a natriuretikus peptidek lebomlásának gátlását is, fokozva ennek a fehérjecsaládnak a védőhatását. A chagasic cardiomyopathia forgatókönyvében Ramires és munkatársai végezték el a PARADGIM-HF post hoc elemzését, akik 113 sacubitril/valzartán vagy enalapril kezelésben részesült betegről számoltak be. A sacubitril/valzartánnal kezelt csoportban a szív- és érrendszeri halálozás vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatának csökkenése volt megfigyelhető. Felhívták a figyelmet a vizsgálat korlátaira, amelyek magukban foglalták a betegek kis számát és a statisztikai teljesítmény csökkenését. Ezért ennek az új osztálynak az előnyei továbbra is bizonytalanok a Chagas-féle kardiomiopátia okozta szívelégtelenségben. Tudva, hogy a chagasic cardiomyopathiát intenzív szívizomfibrózis, gyulladás és oxidatív stressz jellemzi, és mivel a sacubitril/valzartán az a molekula, amely pontosan ugyanezekben a mechanizmusokban fejti ki védő hatását, feltételezésünk szerint ez a gyógyszer javíthatja a szívizom átépülését, ezért modulálja a kamrai funkciót, az aritmiákat és a funkcionális kapacitást.

Módszerek: A VÁLASZ-HF vizsgálat klinikai, randomizált, egyközpontú, prospektív, kettős vak, kontrollált vizsgálat lesz. 200 egymást követő, egymástól függetlenül véletlenszerűen kiválasztott résztvevőt foglal magában. Ennek a vizsgálatnak a célja a sacubitril/valzartán előnyeinek értékelése az enalaprilhoz képest Chagas-kardiomiopátia miatti szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, csökkent ejekciós frakció mellett. Végpontok: A vizsgálat elsődleges végpontja a transthoracalis echocardiographiával meghatározott bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) változása. A másodlagos végpontok a következők: kamrai aritmiák értékelése; a funkcionális osztály értékelése; a funkcionális kapacitás felmérése; a kamrai remodelling értékelése; és a biomarkerek értékelése. A biztonsági eredmények közé tartozik a 95 Hgmm-nél kisebb szisztolés vérnyomás (SBP); GFR (glomeruláris filtrációs ráta) alapján mért vesefunkció kevesebb, mint 30 ml/perc; szérum kálium > 5,2 mmol/l; és angioödéma; mivel a feltáró eredmények a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés és a minden okból bekövetkező halálozás. Randomizálás: A véletlenszerűsítést RedCap platform vak randomizálással hajtják végre, 1:1 arányban a vizsgálat minden ágában. Kezelési eljárás és stratégiák: A kiválasztott betegek átesnek az első viziten (kiválasztás - V0), amikor is értékelik a befogadási és kizárási kritériumokat. Ha ezek a kritériumok teljesülnek, akkor az informált beleegyezési űrlapot (ICF) bemutatják és pontosítják. Minden kétség eloszlatása után a betegnek vagy törvényes képviselőjének alá kell írnia. Ezen a kiválasztási látogatáson bekérik azokat az alapszintű vizsgálatokat, amelyek a befogadási/kizárási kritériumokat alkotják (biokémiai profil és echokardiogram). Két héttel később, az 1. vizit alkalmával (randomizálás – V1) elemzik az elvégzett teszteket, és ha a betegek alkalmassága megerősítést nyer, a betegeket randomizálják a vizsgálat minden ágába. Ezen a látogatáson a vizsgálathoz szükséges alapvizsgákra (Holter, 6 perces sétateszt és előre meghatározott biomarkerek) lesz szükség. Két hét elteltével, a 2. vizittel (V2) új klinikai értékelést végeznek, és klinikai kizárási kritériumok (előre meghatározott vérnyomásszintek és kreatinin-clearance) nélkül a betegek megkapják a vizsgálati gyógyszert. Két hét elteltével, a 3. viziten (V3) új klinikai értékelést végeznek, és a gyógyszert ennek a klinikai értékelésnek megfelelően titrálják. 2 hét elteltével, a 4. viziten (V4) új klinikai értékelést és titrálást végeznek, ha lehetséges. 4 hét elteltével, az 5. (V5) vizit alkalmával új klinikai és biokémiai értékelésre kerül sor, a vérnyomásszintek szerinti gyógyszertitrálás mellett. A 6. vizit (V6) 8 hét elteltével klinikai értékelést és gyógyszertitrálást végeznek a vérnyomásszinteknek megfelelően. Végül újabb 8 hét elteltével, a 7. (V7) vizit alkalmával új klinikai és biokémiai kiértékelésre kerül sor, a 6 perces sétateszt, transthoracalis echokardiográfia, Holter és biomarker gyűjtés mellett. Ezért a vizsgálatot 6 hónapig nyomon követik. Visszavonás és megszakítás: A vizsgálat korlátozott időtartama ellenére a résztvevőknek joguk van bármikor és bármilyen okból kilépni a klinikai vizsgálatból, az ellátásuk sérelme nélkül. Doppler echokardiográfia: Minden betegnek szöveti Dopplerrel végzett kétdimenziós echokardiográfiát kell elvégeznie a protokoll elején és végén, az American Society of Echocardiography által közzétett vágási és képi tervek irányelvei szerint. Ezen irányelv alapján számszerűsítik a bal kamra (LV) szisztolés és diasztolés átmérőjét, valamint azok térfogatát. A bal kamrai septum és a hátsó fal vastagságát is felmérik, és a bal kamrai ejekciós frakciót a Simpsons-módszerrel számszerűsítik. A diasztolés funkció mérése az E (kezdeti) és A (késői) hullámok, az E/A arány és az E hullám lassulási ideje (DT) transzmissziós Doppler segítségével történik. A kutatók a szöveti Doppler-nyomokat is megkapják a septum bazális régiójában és a mitrális laterális gyűrűben, hogy elemezzék az s', e' és a' hullámok sebességét. 24 órás Holter: A vizsgálatban részt vevő összes beteg 24 órás Holter monitorozáson esik át a protokoll elején és végén. Elemezni kell a minimális, átlagos és maximális pulzusszámot, valamint a kamrai extraszisztolák számát, gyakoriságát és sűrűségét; tartós vagy nem tartós kamrai tachycardia epizódjai, időtartama és gyakorisága; és végül a szünetek száma és nagysága. 6 perces sétateszt: A tesztet az American Thoracic Society 2002. évi irányelvei szerint kell alkalmazni. A vizsgálat elvégzése előtt a betegeknek legalább 10 perces pihenőidőt kell tartaniuk. Ebben az időszakban ki kell értékelni a vérnyomásra, a pulzoximetriára, a nehézlégzésre (Borg-skála), a szív- és légzésszámra vonatkozó adatokat, hogy megkezdődhessen a vizsgálat. Biokémiai és hematológiai vizsgálatok: A vizsgálat során kiértékelt laboratóriumi tesztek karbamid, kreatinin, nátrium, kálium, ionizált kalcium, magnézium, glikémia és C-reaktív fehérje értékek. Ezeket a vizsgákat a V0, V5 és V7 gyűjtik. Biomarkerek: Az NT-proBNP-t (N-terminális-pro agy natriuretikus peptid) értékeljük. A betegek szérumában vagy plazmájában jelenlévő IL-6 (interleukin-6), TNFα (tumor nekrózis faktor alfa), Galectin-3 koncentrációját a protokoll elején és végén mérik enzimatikus immunoassay (ELISA) segítségével. ). A keringésben lévő gyulladáshoz és fibrózishoz kapcsolódó mikroRNS-ek elemzéséhez a vizsgálók a megállapított protokollt követik. A vizsgálathoz kiválasztott mikroRNS-ek (mir-19a-3p; mir-30; mir-133 és housekeeping) az Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) által szintetizáltak és a hozzájuk tartozó oligonukleotid szekvenciák. Statisztikai elemzés: A minta méretének kiszámításához néhány randomizált vizsgálatot végeztek kifejezetten Chagas-kardiomiopátiában szenvedő betegek körében. A legtöbb szívelégtelenséggel foglalkozó tanulmány nem tesz különbséget a betegség etiológiájában, ezért az itt feltételezett összes becslés úgy véli, hogy a jelenlegi szakirodalom alapján várható hatás hasonló módon tükröződik a chagasiás betegeknél. A PROVE-HF tanulmány (Januzzi és mtsai, 2019) azt sugallja, hogy a sacubitril-valzartánt kapó betegek EF-je 5,2%-os, 95%-os CI-vel (konfidenciaintervallum) [4,8-5,6] 6 hónap után, ami standardot jelez. ennek a különbségnek az eltérése körülbelül 5,5%. A SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) vizsgálat (Kornstam és mtsai, 1993) az enalaprilt placebóval hasonlította össze, és átlagosan 3,0%-os EF-javulást mutatott 1 év alatt az enalapril-csoportban lévő betegeknél, standard eltérésekkel a kiinduláskor és 1-ben. évben az előző vizsgálat 5,5%-ához hasonló, ami azt jelzi, hogy az enalapril-csoport esetében is indokolt az 5,5%-os eltérés szórása. Ezen túlmenően ésszerűen feltételezhető, hogy az enalapril-csoportban a hatás 6 hónap alatt körülbelül fele (1,5% vagy 2,0%), mivel a PROVE-HF egy év alatt majdnem kétszerese volt (átlagos javulás 9,2%). Ennek fényében a vizsgálók a különböző forgatókönyvekhez tartozó mintaméreteket veszik figyelembe, 80%-os és 90%-os vizsgálati teljesítményt figyelembe véve, az enalapril és a sacubitril-valzartán csoportok javulása közötti várható átlagos különbségek 2% és 5% között változnak, szignifikancia szint 5%. % a kétirányú hipotéziseknél az arányok összehasonlítására és az 1:1-es elosztásra vonatkozó hipotézispróbára (Chow et al., 2008). Mivel a követés elvesztése (beleértve a halált is) továbbra is lehetséges, ezeknek a betegeknek a nyomon követése kihívást jelent. Javasoljuk, hogy a becslés végén 20%-os veszteségi arány szerepeljen. Így a vizsgálók igazolni tudták a 182 fős vizsgálati mintaméretet (152 + ~ 20%), hogy az EF javulása között átlagosan 2,5%-os különbséget azonosítsanak 5,5%-os szórással, figyelembe véve az 5%-os szignifikanciaszintet, 1. allokáció :1, 20%-os követési veszteség és 80%-os teljesítmény. Statisztikai elemzés: A mennyiségi változók normalitása Shapiro-Wilks teszttel kerül értékelésre. A paraméteres változókat átlag és szórásként írjuk le, és a Student t-próbával hasonlítjuk össze. A nem paraméteres változókat medián és interkvartilis tartománnyal írjuk le, és a Mann-Whitney teszt segítségével hasonlítjuk össze. A kategorikus változók értékelése a khi-négyzet teszt vagy Fisher-féle egzakt teszt vagy valószínűségi arány segítségével történik. Megfelelőségi szabályok és előírások: A jegyzőkönyvet, a beleegyező nyilatkozatot és a vizsgálattal kapcsolatos egyéb dokumentumokat benyújtották az Etikai Bizottsághoz (CEP)/intézményi felülvizsgálathoz. Board (CRI). A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat és a Helyes Klinikai Gyakorlat (GCP) szerint hajtják végre. Adattárolás és minőségbiztosítás és menedzsment: A REDCAP-ba bevitt összes adatnak forrásdokumentációval kell rendelkeznie. Az adatgyűjtés elektronikus esetbejelentő űrlapon (eCRF) történik.