Inhibice receptoru angiotenzinu-neprilysinu u Chagasovy kardiomyopatie se sníženou ejekční frakcí: ODPOVĚĎ-HF. (ANSWER-HF)

Úvod: Chagasova choroba (CD) je infekční parazitární onemocnění způsobené prvokem Trypanosoma cruzi. Světová zdravotnická organizace (WHO) ji považuje za jednu z nejvíce opomíjených tropických nemocí na světě, která má význam v mnoha zemích Latinské Ameriky. Kromě toho již zasahuje Severní Ameriku, Evropu, Asii a Oceánii v důsledku současných migračních vzorců. V chronické fázi asi 70 % jedinců nemá žádné příznaky a běžná doplňková vyšetření týkající se srdce a trávicího systému nevykazují žádné změny. U ostatních 30 % pacientů se může vyvinout srdeční a/nebo zažívací forma, z nichž asi 10 % může progredovat do závažného srdečního onemocnění. Chagasická kardiomyopatie je spojena s velkým srdečním selháním, náhlou smrtí, často v důsledku závažných arytmií a tromboembolických jevů. Tato kardiomyopatie má vyšší stupeň myokardiální fibrózy ve srovnání s jakoukoli jinou etiologií. Některé studie dále naznačují, že chagasické srdeční selhání má horší prognózu, s až o 50 % kratším přežitím než přežití s ​​jinou etiologií, jako je ischemická choroba a idiopatická dilatační kardiomyopatie. Farmakologická léčba srdečního selhání u Chagasovy choroby zahrnuje neurohormonální blokátory, jako je tomu u inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin II (ACE), blokátorů receptorů pro angiotenzin II (AII) (ARB), betablokátorů a antagonistů mineralokortikoidů. V roce 2014 zveřejněním studie PARADIGM-HF byla navržena nová léková třída (ARNI: angiotensin receptor-neprilisin inhibitor) vykazující 20% snížení mortality ve srovnání se standardní léčbou ACE inhibitory. Sakubitril/valsartan je první molekulou této třídy. Tato nová molekula působí tak, že blokuje receptory AII AT1 (angiotensin typu 1), a tím zmírňuje škodlivé účinky tohoto peptidu. Podporuje také blokování degradace natriuretických peptidů, čímž zvyšuje ochranné účinky této rodiny proteinů. Ve scénáři chagasické kardiomyopatie provedli Ramires a kolegové post hoc analýzu PARADGIM-HF, kteří referovali o 113 pacientech léčených sakubitrilem/valsartanem nebo enalaprilem. Snížené riziko kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání bylo zaznamenáno ve skupině léčené sakubitrilem/valsartanem. Pozornost byla věnována omezením studie, která zahrnovala malý počet pacientů a sníženou statistickou sílu. Proto přínos této nové třídy zůstává nejistý u srdečního selhání v důsledku Chagasovy kardiomyopatie. Vzhledem k tomu, že chagasická kardiomyopatie je charakterizována intenzivní fibrózou myokardu, zánětem a oxidačním stresem a sakubitril/valsartan je molekula, která má ochranný účinek přesně ve stejných mechanismech, naše hypotéza je, že tento lék může zlepšit remodelaci myokardu, a proto může modulovat komorovou funkci, arytmie a funkční kapacitu.

Metody: ANSWER-HF Trial bude klinická, randomizovaná, jednocentrická, prospektivní, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie. Bude zahrnovat 200 po sobě jdoucích účastníků randomizovaných nezávisle. Cílem této studie je zhodnotit přínos sakubitrilu/valsartanu ve srovnání s enalaprilem u pacientů se srdečním selháním v důsledku Chagasovy kardiomyopatie se sníženou ejekční frakcí. Cílové body: Primárním cílovým parametrem studie je změna ejekční frakce levé komory (LVEF) stanovená transtorakální echokardiografií. Sekundární koncové body zahrnují: hodnocení ventrikulárních arytmií; hodnocení funkční třídy; posouzení funkční kapacity; posouzení komorové remodelace; a hodnocení biomarkerů. Výsledky bezpečnosti zahrnují systolický krevní tlak (SBP) nižší než 95 mmHg; funkce ledvin hodnocená pomocí GFR (glomerulární filtrace) nižší než 30 ml/min; draslík v séru > 5,2 mmol/l; a angioedém; vzhledem k tomu, že výsledky průzkumu jsou hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtnost ze všech příčin. Randomizace: Randomizace bude provedena pomocí zaslepené randomizace platformy RedCap, která se provede v poměru 1:1 pro každé rameno studie. Postup a strategie léčby: Vybraní pacienti projdou první návštěvou (výběr - V0), kdy budou vyhodnocena kritéria zařazení a vyloučení. Pokud jsou tato kritéria splněna, bude poté předložen a objasněn formulář informovaného souhlasu (ICF). Po vyřešení všech pochybností jej musí podepsat pacient nebo jeho zákonný zástupce. Při této výběrové návštěvě budou požadovány základní testy, které tvoří kritéria pro zařazení/vyloučení (biochemický profil a echokardiogram). O dva týdny později, při návštěvě 1 (randomizace - V1), budou provedené testy analyzovány, a pokud bude potvrzena způsobilost pacientů, budou pacienti randomizováni pro každé rameno studie. Při této návštěvě budou vyžadována základní vyšetření pro studii (Holter, 6minutový test chůze a předem definované biomarkery). Po dvou týdnech bude při návštěvě 2 (V2) provedeno nové klinické hodnocení a bez klinických vylučovacích kritérií (předem definované hladiny krevního tlaku a clearance kreatininu) budou pacienti dostávat studijní medikaci. Po dvou týdnech při návštěvě 3 (V3) bude provedeno nové klinické hodnocení a medikace bude titrována podle tohoto klinického hodnocení. Po 2 týdnech při návštěvě 4 (V4) bude provedeno nové klinické hodnocení a pokud možno titrace. Po 4 týdnech při návštěvě 5 (V5) bude provedeno nové klinické a biochemické hodnocení, navíc k titraci medikace podle hladin krevního tlaku. Po 8 týdnech návštěvy 6 (V6) bude provedeno klinické hodnocení a titrace medikace podle hladin krevního tlaku. Nakonec, po dalších 8 týdnech, na návštěvě 7 (V7), bude kromě 6minutového testu chůze, transtorakální echokardiografie, Holtera a odběru biomarkerů provedeno nové klinické a biochemické hodnocení. Studie bude proto sledována po dobu 6 měsíců. Odstoupení a přerušení: I přes omezenou dobu trvání studie mají účastníci právo kdykoli a z jakéhokoli důvodu odstoupit od klinické zkoušky, aniž by byla dotčena jejich péče. Dopplerovská echokardiografie: Všichni pacienti podstoupí dvourozměrnou echokardiografii s tkáňovým dopplerem na začátku a na konci protokolu podle pokynů řezových a obrazových plánů publikovaných Americkou společností pro echokardiografii. Na základě tohoto pokynu budou kvantifikovány měření systolického a diastolického průměru levé komory (LV) a také jejich příslušné objemy. Posouzena bude také tloušťka mezikomorového septa a zadní stěny LK a ejekční frakce LK bude kvantifikována Simpsonsovou metodou. Diastolická funkce bude měřena pomocí přenosového Dopplera se získáním E (počáteční) a A (pozdní) vlny, poměru E/A a doby zpomalení vlny E (DT). Vyšetřovatelé také získají tkáňové dopplerovské stopy v bazální oblasti septa a v mitrálním laterálním prstenci, aby analyzovali rychlosti vln s', e' a a'. 24hodinový Holter: Všichni pacienti ve studii podstoupí 24hodinové Holterovo monitorování na začátku a na konci protokolu. Bude analyzována minimální, průměrná a maximální srdeční frekvence, stejně jako počet, frekvence a hustota komorových extrasystol; epizody, trvání a frekvence setrvalé nebo nesetrvávající ventrikulární tachykardie; a nakonec počet a velikost přestávek. 6minutový test chůzí: Test bude aplikován podle pokynů American Thoracic Society z roku 2002. Před provedením testu si pacienti odpočinou alespoň 10 minut. Během tohoto období by měly být vyhodnoceny údaje o krevním tlaku, pulzní oxymetrii, hladině dušnosti (Borgova stupnice), srdeční a dechové frekvenci, aby mohl být test zahájen. Biochemická a hematologická vyšetření: Laboratorní testy hodnocené ve studii budou urea, kreatinin, sodík, draslík, ionizovaný vápník, hořčík, glykémie a C-reaktivní protein. Tyto zkoušky budou shromažďovány ve V0, V5 a V7. Biomarkery: Bude hodnocen NT-proBNP (Nterminální-pro mozkový natriuretický peptid). Koncentrace IL-6 (interleukin-6), TNFα (tumor nekrotizující faktor alfa), galektinu-3 přítomných v séru nebo plazmě pacientů budou měřeny na začátku a na konci protokolu pomocí enzymatických imunotestů (ELISA ) pomocí specifických firemních sad R & D Systems (Minneapolis, MN). Pro analýzu mikroRNA spojených se zánětem a fibrózou v oběhu budou vyšetřovatelé postupovat podle zavedeného protokolu. MikroRNA vybrané pro studii (mir-19a-3p; mir-30;mir-133 a housekeeping) syntetizované Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) a jejich příslušné oligonukleotidové sekvence. Statistická analýza: Pro výpočet velikosti vzorku bylo provedeno několik randomizovaných studií speciálně u pacientů s Chagasovou kardiomyopatií. Většina studií o srdečním selhání nerozlišuje etiologii onemocnění, a proto všechny zde předpokládané odhady uvažují, že očekávaný účinek založený na současné literatuře se odráží podobným způsobem u chagasických pacientů. Studie PROVE-HF (Januzzi et al., 2019) naznačuje, že zlepšení EF u pacientů užívajících sakubitril-valsartan je 5,2 % s 95% CI (interval spolehlivosti) [4,8–5,6] po 6 měsících, což ukazuje na standard odchylka přibližně 5,5 % pro tento rozdíl. Studie SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) porovnávala enalapril s placebem a prokázala průměrné zlepšení EF o 3,0 % za 1 rok u pacientů ve skupině s enalaprilem, se standardními odchylkami na začátku a v 1. rok podobný 5,5 % z předchozí studie, což naznačuje, že směrodatná odchylka pro rozdíl 5,5 % je také přiměřená pro skupinu s enalaprilem. Navíc je rozumné předpokládat, že efekt za 6 měsíců u skupiny s enalaprilem je asi poloviční (1,5 % nebo 2,0 %), protože PROVE-HF za jeden rok měl téměř dvojnásobný efekt (průměrné zlepšení 9,2 %). S ohledem na to vyšetřovatelé zvažují velikosti vzorků pro různé scénáře, přičemž zvažují síly studie 80 % a 90 %, očekávané průměrné rozdíly mezi zlepšeními ve skupinách enalaprilu a sakubitril-valsartanu pohybující se od 2 % do 5 %, hladina významnosti 5 % pro dvoustranné hypotézy pro test hypotéz srovnání proporcí a alokace 1:1 (Chow et al., 2008). Protože ztráta sledování (včetně úmrtí) je stále možná, sledování těchto pacientů je výzvou. Navrhuje se zahrnout 20% ztrátu na konci odhadu. Vyšetřovatelé tak mohli odůvodnit velikost studijního vzorku 182 (152 + ~ 20 %), aby identifikovali průměrný rozdíl 2,5 % zlepšení EF se standardní odchylkou 5,5 %, s ohledem na hladinu významnosti 5 %, alokace 1 :1, ztráta sledování 20 % a síla 80 %. Statistická analýza: Normalita kvantitativních proměnných bude hodnocena Shapiro-Wilksovým testem. Parametrické proměnné budou popsány jako průměr a směrodatná odchylka a porovnány pomocí Studentova t testu. Neparametrické proměnné budou popsány s mediánem a mezikvartilovým rozmezím a porovnány pomocí Mann-Whitneyho testu. Kategorické proměnné budou posuzovány pomocí chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu nebo pravděpodobnostního poměru. Pravidla a předpisy pro dodržování předpisů: Protokol, formulář informovaného souhlasu a další dokumenty související se studií byly předloženy Etické komisi (CEP)/Institucionální kontrole Board (CRI). Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a správnou klinickou praxí (GCP). Ukládání dat a zajištění a řízení kvality: Očekává se, že všechna data zadaná do REDCAP budou mít k dispozici zdrojovou dokumentaci. Sběr dat bude prováděn prostřednictvím elektronického formuláře kazuistiky (eCRF).