Ингибирование ангиотензиновых рецепторов-неприлизина при кардиомиопатии Шагаса со сниженной фракцией выброса: ОТВЕТ-HF. (ANSWER-HF)

Введение: Болезнь Шагаса (БК) — инфекционное паразитарное заболевание, вызываемое простейшими Trypanosoma cruzi. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает его одним из самых забытых тропических заболеваний в мире, имеющим значение во многих странах Латинской Америки. Кроме того, он уже затрагивает Северную Америку, Европу, Азию и Океанию из-за нынешних моделей миграции. В хронической фазе около 70% людей не имеют симптомов, и обычные дополнительные обследования, связанные с сердцем и пищеварительной системой, не показывают никаких изменений. У остальных 30% пациентов может развиться кардиальная и/или пищеварительная форма, из которых примерно у 10% может развиться тяжелая сердечная недостаточность. Шагазическая кардиомиопатия связана с тяжелой сердечной недостаточностью, внезапной смертью, часто на фоне тяжелых аритмий и тромбоэмболических явлений. Эта кардиомиопатия имеет более высокую степень фиброза миокарда по сравнению с любой другой этиологией. Кроме того, некоторые исследования показывают, что у шагатической сердечной недостаточности прогноз хуже: выживаемость на 50% короче, чем выживаемость при других этиологиях, таких как ишемическая болезнь и идиопатическая дилатационная кардиомиопатия. Фармакологическое лечение сердечной недостаточности при болезни Шагаса включает блокаторы нейрогормонов, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (АII) (БРА), бета-блокаторы и антагонисты минералокортикоидов. В 2014 г. с публикацией исследования PARADIGM-HF был предложен новый класс препаратов (АРНИ: ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина), демонстрирующий снижение смертности на 20% по сравнению со стандартным лечением ингибиторами АПФ. Сакубитрил/валсартан является первой молекулой этого класса. Эта новая молекула действует, блокируя рецепторы AII AT1 (ангиотензин типа 1) и, следовательно, ослабляя вредное воздействие этого пептида. Он также способствует блокированию деградации натрийуретических пептидов, усиливая защитные эффекты этого семейства белков. В случае с шагазической кардиомиопатией Ramires и его коллеги провели апостериорный анализ PARADGIM-HF, который сообщил о 113 пациентах, получавших сакубитрил/валсартан или эналаприл. В группе, получавшей сакубитрил/валсартан, было отмечено снижение риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН. Было обращено внимание на ограничения исследования, которые включали небольшое количество пациентов и меньшую статистическую мощность. Таким образом, польза этого нового класса остается неопределенной при сердечной недостаточности из-за кардиомиопатии Шагаса. Зная, что шагазическая кардиомиопатия характеризуется интенсивным миокардиальным фиброзом, воспалением и окислительным стрессом, а сакубитрил/валсартан является молекулой, которая оказывает защитное действие точно по тем же механизмам, наша гипотеза состоит в том, что этот препарат может улучшать ремоделирование миокарда и, следовательно, может модулировать функцию желудочков, аритмии и функциональную способность.

Методы: исследование ANSWER-HF будет клиническим, рандомизированным, одноцентровым, проспективным, двойным слепым, контролируемым исследованием. В него войдут 200 последовательных участников, рандомизированных независимо друг от друга. Целью данного исследования является оценка преимуществ комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с эналаприлом у пациентов с сердечной недостаточностью вследствие кардиомиопатии Шагаса со сниженной фракцией выброса. Конечные точки. Первичной конечной точкой исследования является изменение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), определяемое с помощью трансторакальной эхокардиографии. Вторичные конечные точки включают: оценку желудочковых аритмий; оценка функционального класса; оценка функциональных возможностей; оценка ремоделирования желудочков; и оценка биомаркеров. Исходы безопасности включают систолическое артериальное давление (САД) менее 95 мм рт.ст.; функция почек, оцениваемая по СКФ (скорость клубочковой фильтрации) менее 30 мл/мин; калий в сыворотке > 5,2 ммоль/л; и ангионевротический отек; тогда как исследовательские результаты включают госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и смертность от всех причин. Рандомизация: Рандомизация будет проводиться с использованием слепой рандомизации на платформе RedCap в соотношении 1:1 для каждой группы исследования. Процедура и стратегии лечения: Отобранные пациенты пройдут первое посещение (отбор - V0), когда будут оценены критерии включения и исключения. Если эти критерии соблюдены, форма информированного согласия (ICF) будет представлена ​​и разъяснена. После разрешения всех сомнений пациент или его законный представитель должны подписать его. Во время этого отборочного визита будут запрошены базовые тесты, составляющие критерии включения/исключения (биохимический профиль и эхокардиограмма). Через две недели, во время визита 1 (рандомизация - V1), будут проанализированы выполненные тесты, и, если соответствие пациентов будет подтверждено, пациенты будут рандомизированы для каждой группы исследования. Во время этого визита потребуются базовые тесты для исследования (холтеровский тест, тест 6-минутной ходьбы и предварительно определенные биомаркеры). Через две недели во время визита 2 (V2) будет проведена новая клиническая оценка, и при отсутствии клинических критериев исключения (заранее определенные уровни артериального давления и клиренс креатинина) пациенты будут получать исследуемое лекарство. Через две недели, при посещении 3 (V3), будет проведена новая клиническая оценка, и лекарство будет титровано в соответствии с этой клинической оценкой. Через 2 недели, при посещении 4 (V4), будет проведена новая клиническая оценка и титрование, если это возможно. Через 4 недели, на визите 5 (V5), будет проведена новая клиническая и биохимическая оценка, в дополнение к титрованию препарата в зависимости от уровня артериального давления. Через 8 недель после визита 6 (V6) будет проведена клиническая оценка и титрование лекарств в соответствии с уровнями артериального давления. Наконец, еще через 8 недель, во время визита 7 (V7), будет проведена новая клиническая и биохимическая оценка в дополнение к тесту с 6-минутной ходьбой, трансторакальной эхокардиографии, Холтеру и сбору биомаркеров. Таким образом, исследование будет продолжено в течение 6 месяцев. Выход и прекращение: Несмотря на ограниченную продолжительность исследования, участники имеют право выйти из клинического исследования в любое время и по любой причине без ущерба для их лечения. Доплеровская эхокардиография: всем пациентам будет проведена двухмерная эхокардиография с тканевой допплерографией в начале и в конце протокола в соответствии с рекомендациями планов разрезов и изображений, опубликованных Американским обществом эхокардиографии. На основании этого руководства будут количественно определены измерения систолического и диастолического диаметра левого желудочка (ЛЖ), а также их соответствующие объемы. Также будет оценена толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, а фракция выброса ЛЖ будет количественно определена по методу Симпсона. Диастолическую функцию будут измерять с помощью трансмитральной допплерографии, получая волны Е (начальные) и А (поздние), соотношение Е/А и время замедления волны Е (DT). Исследователи также получат тканевые допплеровские кривые в базальной области перегородки и в митральном боковом кольце, чтобы проанализировать скорости волн s', e' и a'. 24-часовое холтеровское мониторирование: все пациенты, участвующие в исследовании, будут проходить 24-часовое холтеровское мониторирование в начале и в конце протокола. Будет проанализирована минимальная, средняя и максимальная частота сердечных сокращений, а также количество, частота и плотность желудочковых экстрасистол; эпизоды, продолжительность и частота устойчивой или неустойчивой желудочковой тахикардии; и, наконец, количество и размер перерывов. Тест 6-минутной ходьбы: тест будет применяться в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества 2002 года. Перед выполнением теста пациенты должны отдыхать не менее 10 минут. В этот период следует оценить данные об артериальном давлении, пульсоксиметрии, уровне одышки (по шкале Борга), частоте сердечных сокращений и дыхания, чтобы можно было начать тест. Биохимические и гематологические исследования: Лабораторные тесты, оцениваемые в исследовании, будут включать мочевину, креатинин, натрий, калий, ионизированный кальций, магний, гликемию и С-реактивный белок. Эти экзамены будут собираться в V0, V5 и V7. Биомаркеры: будет оцениваться NT-proBNP (N-концевой мозговой натрийуретический пептид). Концентрации IL-6 (интерлейкин-6), TNFα (фактор некроза опухоли альфа), галектина-3, присутствующие в сыворотке или плазме пациентов, будут измеряться в начале и в конце протокола с помощью иммуноферментных анализов (ELISA). ) с использованием специальных комплектов фирмы R&D Systems (Миннеаполис, Миннесота). Для анализа микроРНК, связанных с воспалением и фиброзом, в кровотоке исследователи будут следовать установленному протоколу. Отобранные для исследования микроРНК (mir-19a-3p; mir-30; mir-133 и housekeeping) синтезированы компанией Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, США) и их соответствующие олигонуклеотидные последовательности. Статистический анализ. Для расчета размера выборки было проведено несколько рандомизированных исследований с участием пациентов с кардиомиопатией Шагаса. Большинство исследований сердечной недостаточности не различают этиологию заболевания, и поэтому все оценки, принятые здесь, учитывают, что ожидаемый эффект, основанный на текущей литературе, отражается аналогичным образом для пациентов с шагазом. Исследование PROVE-HF (Januzzi et al., 2019) предполагает, что улучшение ФВ у пациентов, получающих сакубитрил-валсартан, составляет 5,2% при 95% ДИ (доверительный интервал) [4,8–5,6] через 6 мес, что указывает на стандартную отклонение примерно 5,5% для этой разницы. Исследование SOLVD (исследования дисфункции левого желудочка) (Kornstam et al., 1993) сравнило эналаприл с плацебо и показало среднее улучшение ФВ на 3,0% за 1 год у пациентов в группе эналаприла со стандартными отклонениями на исходном уровне и в 1 году. год аналогичен 5,5% по сравнению с предыдущим исследованием, что указывает на то, что стандартное отклонение для разницы в 5,5% также приемлемо для группы эналаприла. Кроме того, разумно предположить, что эффект через 6 месяцев для группы эналаприла составляет примерно половину (1,5% или 2,0%), потому что PROVE-HF через год имел почти вдвое больший эффект (среднее улучшение 9,2%). В связи с этим исследователи рассматривают размеры выборки для различных сценариев, принимая во внимание мощность исследования 80% и 90%, ожидаемые средние различия между улучшениями в группах эналаприла и сакубитрил-валсартана, варьирующиеся от 2% до 5%, уровень значимости 5. % для двусторонних гипотез для проверки гипотез сравнения пропорций и распределения 1:1 (Chow et al., 2008). Поскольку потеря наблюдения (включая смерть) все еще возможна, последующее наблюдение за этими пациентами представляет собой проблему. В конце оценки предлагается включить 20%-ную норму убытков. Таким образом, исследователи могли обосновать размер выборки исследования 182 (152 + ~ 20 %), чтобы выявить среднюю разницу в 2,5 % улучшения EF со стандартным отклонением 5,5 %, учитывая уровень значимости 5 %, распределение 1. :1, потеря продолжения 20% и сила 80%. Статистический анализ: нормальность количественных переменных будет оцениваться с помощью теста Шапиро-Уилкса. Параметрические переменные будут описаны как среднее значение и стандартное отклонение и сравнены с использованием t-критерия Стьюдента. Непараметрические переменные будут описываться медианой и межквартильным размахом и сравниваться с использованием критерия Манна-Уитни. Категориальные переменные будут оцениваться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера или отношения правдоподобия. Правила и нормы соответствия: Протокол, форма информированного согласия и другие документы, связанные с исследованием, были представлены в Комитет по этике (CEP)/Institutional Review. Правление (ЦРИ). Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и надлежащей клинической практикой (GCP). Хранение данных, обеспечение качества и управление: ожидается, что все данные, введенные в REDCAP, будут иметь исходную документацию. Сбор данных будет осуществляться через электронную форму истории болезни (eCRF).